Способ получения 5-фтор-2-метил-1-(п метилсульфинилбензилиден)-инден-3-уксусной кислоты или ее солей

(5) М. Кл, С 07 С 147/ООО А 61 К 31/10 Государстоенный каметет СССР по делам кзобретений н открытий,.07 (088.8) Опубликовано 30.10.825 юллетень40 Дата опубликования описания 10.11.82 ИностранцыРоджер Дж,Талл, Роберт Ф. Кзаджа, Ричард ф и. Симан Х. Пайнз-3-УКСУСНОЙ КИСЛОЧЫ ИЛИ ЕЕ СОЛЕЙтение относится к усовеспособу получения 5-фт -( и -метилсульфинилбенз уксусной кислоты или ее х фармакологической ак нсто ином илиден)солей,тивно-метил инде нобладающистью,Известен способ получения 5-фтор--метил-( и -метилсульфинилбензилиден) инден 3-уксусной кислоты, заключающий- тО ся в том, что 5-фто 2-метилинданон подвергают взаимодействию с и -метилтиобензилмагнийбромидом в эфире при ООС с последующей дегидратацией полученного 1-окси-(и -метнлтиобензил)-2-метил- т 5 -5-фторинданона при действии хлористого тионила в пиридине, образующийся при этом 1-( и -метилтиобензил)-2-метил- -фторинден обрабатывают . М -бромсукцинимидом в четыреххлористом углероде рр в присутствии перекиси бензоила при ультрафиолетовом облучении и затем де гидробромируют в кипящем пиридине с образованием 1-(и -метилсульфинилбензилиден)-2-метил-фториндана, который - щ 2конденсируют с гликолевой кислотой.вприсутствии основания ).1 .Недостатком указанного способа является его многостадийность.Наиболее близким к предлагаемомуявляется способ получения 5-фгор-метил-( и -метилсульфинилбензилиден)-инден-уксусной кислоты или ее солей,заключающийся в том, что 5-фтор-ме.тилиндаион подвергают взаимодействиюс и -метилтиобензилмагнийбромидом вэфире при 0 С с последующей дегидра"тацией полученного 1-окси-(и -метилтиобензил)-2-метил 5-фториндана в пиридине при действии хлористого тионила,образующийся при этом 1-( и -метилтио,бензилиден)-2-метил-фторинден обрабатывают гликолевой кислотой или еесложным эфиром в присутствии основания с последующим окислением и выделением целевого продукта в свободномвиде или в виде сопи 1 1,Недостаток известного способа - относительйо невысокий выход целевого продукта.Цель изобретения - повышение выходацелевого продукта,Поставленная цель достигвеся тем,что согласно способу получения 5-фтор-метил-(о -метилсульфинилбензилиден)-инден-уксусной кислоты или еесолей, заключающемся в том, что 5.фтор-метилинданон подвергают взаимодействию с реактивом Виттига, содержащим и -метилтиобензильную или ив-метилсульфинилбензильную группы, и полученный при этом 5-фтор-метил-( о - Й -бензилиден)индан, где йметилтио- или метилсульфинил, изомеризуют в 5-фтор-метил-( и - Р -бензил)инден, где Й имеет вьццеуказанныезначения, который конденсируют с глиоксиловой кислотой, ее солью или эфиром,и,. образовавшуюся 5-фтор-метил-( и - Я -бензил)инденилиден-уксусную 20кислоту, если Й - метилсульфинил, изомеризуют или, если Й - метилтиогруппа, влюбой последовательности окисляют илиизомеризуют125Реакция конденсации между 5-фтор- -метил-( и -метилтио - или метилсульй -с финилбензил)инденом и глиоксиловой кислотой протекает в присутствии сильного основания, например щелочных и щелочноземельных гидрооксиях (1 ч аОН, К(УН), особенно в присутствии гвлоидной соли четвертичного вммощя в качестве катализатора (например, триСь -влкилбензиламмоний гвлогенид или тетраС 4 6 -ал 35 килвммоний гвлогенид; 0,1-1,0 ммоль галогенида на гидроокись), щелочной или нелочноземельный С-влкоксид ( М аОСН, К-трет-.,бутоксид), тетраС-алкилвммоний гидроксид или бен 40 зилтри С 1 -влкиламмоний гидроксиды(бензилтриметиламмоний гидроксид) (Тритон В). Предпочтительно применять в качестве сильного основания гидроокись триалкилбензилвммония или. тетраалкилвммо 45 ния. Реакция может протекать без растворителя, нежелательно применять такой растворитель, который можно ввести в рэакционную смесь или применять в сочетании с сильным основанием, Можно использовать С 1- - влканолы (метанол, бутвнол), арома 50 тические растворители, например. бензол, пиридин или толуол или диоксан, вцетонитрил, диметилформамил, триглим, диметилсульфоксил, волу или смеси волы и органических растворителей, Фактически можно использовать любой рвстворитель, в котором достаточно растворяются инлен и Глиоксило па я кисло тв, Греп л очтите пьнем 8 4растворителем является С-алквнол, особенно метанол. Молярное соотношение основания к глиоксиловой кислоте может быть по меньшей мере немного более одного моля к одному, предпочтительно примерно 1,1-4,0 моль основания к глиоксиловой кислоте и особенно 1,2 ф 2,5. Молярное соотношение глиоксиловой кислоты и индена не является критической величиной и может условно составлять примерно 1-3,0 моль к 1 и предпочтительно 1,5: 1,0 моль инденв, Альтернативно можно использовать щелочные или щелочноземельные соли, ариловый или влкиловый эфир, особенно С,1 у-влкил, вместо глиоксиловой свободной кислоты или любой кислой соли сильного основания в качестве исходного вещества. При таких условиях количество сильного основания, применяющегося в реакции с солью глиоксиловой кислоты или эфиром, не должно превышать каталитического количества, хотя может быть применено вышеуказанное соотношение. Порядок добавления реагентов не является критическим, но желательно добавлять соединение глиоксиловой кислоты к реакционной смеси инденв и основания, Предпочтительно проводить реакцию в течение от 15 мин до 5 ч в частности 1/2-3 ч. Реакция может протекать при 0 СС, предпочтительно при 10 СС и особенно при 35 оСоСПосле завершения реакции конденсации проводят изомеризацию полученной 5-фтор- -2-метил-( Р -метилтио)- или (метилсульфинилбензил ) инденилиден-уксусной кислоты в вице ее кислой аддитивной соли или эфира и без выделения. Это особенно важно, если требуется провести изомеризвцию при основных условиях, т, е, реакционная смесь от предыдущей стадии уже является основной и обычная дальнейшая реакция приведет к изомеризации продукта. Можно прйменять также другие сильные основания для изомеризвции, используемые в предыдущей стадии, Однако желательно проводить изомеризвцию с применением кислоты и предпочтительно выделять реакционный продукт.Можно применять различные органичес- фкие и/или неоргвническиЕ кислоты, например, С 1 - алкилсульфоновые (метансульфоневая), арилсульфоновые (толуолсульфоновая), кислые ионообменные смолы (например, Довекс 50), врилкарбоновые (р-нитробензойная кислота), влифатические (влканойные кислоты, например, уксусная,пропионовая, трихлоруксусная и(фосфорная, соляная, бромистоводороднаяи серная), но предпочтительны минеральные кислоты или смеси минеральных иорганических кислот, предпочтительноС 5-алкановые кислоты (например, соляная и уксусная кислоты бромистоводородная и пропионовая кислоты). Соотношение кислоты и инденилидена не является критическим и поэтому можно приОменять подходящие каталитические количества кислоты.Предпочтительно однако использовать0,1-50 моль кислоты к инденилидену иособенно 1,0: 20, Реакция может протекать с или без растворителя, а если растворители применяются, то они используются, как указано выше, для реакции глиоксиловой кислоты, т. е. инертные, а также галоидзамешенные углеводороды, на Опример, алифатические галиды (этилендихлорид) или галобензолы. Предпочтительно, чтобы реакция проходИла с использованием кислоты или галоидзамешеннояоуглеводорода в качестве растворителя. 25Если в качестве растворителя применяется слабая кислота, то лучше такжеприменять сильные кислоты (арилсульфоновые или минеральные кислоты). Например, можно испольэовать не замешенные ал- ЗОкановые кислоты (уксусную) в качестверастворителя, арилсульфоновые (толуолсульфоновые кислоты) и особенно минеральные кислоты (соляную), При применении в качестве растворителя галоидзамешенных углеводородов предпочтительно использовать в качестве катализаторовминеральные кислоты и особенно безводныеминеральные кислоты, например, хлористыйводород. Время и температура реакции не,1 Оявляются критическими параметрами, ночем выше температура, тем меньше время реакции для ее полного завершения,следовательно, реакция может протекатьпри температуре примерно 0-150 оС ипредпочтительно при 50 -110 С,При использовании р -метилтиосоединения в качестве исходного вещества окисление метилтиогруппы в метилсульфинилгруппу может произойти на любой фазереакционного процесса, например, сразупослереакции с глиоксиловой кислотойили после изомеризации, но предпочтительно после последней, Окисление может иметь место при использовании НО,55перйодата или гипогалита, предпочтительно шелочных или шелочноземельных металлов, или органических надкислот, например, надуксусной и мононадфталевой 096 бкислот. Однако предпочтительным агентомокисления является Н О .Реакция предпочтительно протекает в присутствии растворителя, Для этого можно использоватьсС-алкановые кислоты (уКсусная), галоидзамешенные углеводороды (хлоро -Форм), эфиры (диоксан), С 1 5 -алканолы (изопропанол) или их смеси.тМолярное соотношение окислителя ииндана составляет 5:10, но предпочтительно.8: 1,5. Предпочтительно, чтобывремя реакции составляло 1-18 ч и особенно 2-6 ч при 10-80 оС и особеннопри 25-50 С.Если желательно использовать эфирглиоксиловой кислоты, конечное соединение свободной кислоты получают в процессе изомеризации, особенно при наличии некоторого количества воды, когдаизомеризация протекает при повышенныхтемпературах. Соответственно можно использовать алифатические, ароматическиеили гетероциклические эфиры.В реакции Виттига, например, трифенилфосфин или замешенный трифенилфосфин обрабатывают соответствующим бензилгалогенидом ( р - метилтио- или р-метилсульфинилбензилгалогенид ) в расплаве или в присутствии подходящих растворителей с образованием соли фосфония.Можно использовать различные растворители: бензол, нитробензол, ксилол, эфир,ацетонитрил или. диметилформамид, нитрометан,муравьиную кислоту, уксусную кислоту и этилацетат. Получение соли фосфо.ния происходит при интервалах темпеоадтур от 0 до 200 С, в частности от 25до 75 оС. Молярная концентрация трифенилфосфина к бензилгалогениду может изменяться от 2 к 1 моль и предпочтительно 1,2: 1 моль, Соль фосфония необходимо отделять и затем превращать вреагент Виттига при использовании органометаллических соединений или алкоголятов. В первом случае фениллитий илии -бутиллитий является обычным акцептором протонов и эфир или тетрагидрофуран используют в качестве растворителя.Во втором случае можно в качестве акцеп-тора протонов использовать алкоксид щелочного металла и соответствуюшие спирты. в качестве растворителя,Реагент Виттига обычно не отделяюти реакцию проводят в том же реакционном сосуде. Реакция оснований с сольюфосфина обычно происходит при эквимолярном соотношении, хотя можно применить избыток основания, что являетсяболее целесообразным, Реакция может9710 7протекать при температуре от 0 С доточки кипения растворителя и предпочтительно при 25-50 С, После добавленияоснования добавляют инданон, примернов эквимолярном количестве с реагентомВиттига, хотя не исключается возможность использовать большее или меньшееколичество, Реакция протекает при температуре от ООС до точки кипения растворителя, но предпочтительной является 25- 4050 С до полного завершения реакции,оПромежуточный инден затем можно отделять стандартными способами. В случаях,когда вначале отделяют реагент Виттигаьреакция с инданом может легко протекать Зв различных инертных растворителях. Мож,но использовать такие растворители, какэфир бензол, этилацетат, гексан илипетролейный эфир.П р и м е р 1, 5-фтор-метил- 20-( р -метилтиобензил) инден.А, 5-фтор-метил-( р -метилтиобензилиден ) индан.169 мг (1,5 мм) калий трет -бутоксида растворяют в 2 мл ДМСО и обра Збатывают 651 мг (1,5 мм) р -метилтиобензилтрифенилфосфонийхлорида, растворенного в 1 мл ДМСО, К этому раствору добавляют 270 мг (1,65 мм) 5-фтор-метил-инданона в 2 мл ДМСО. щРаствор нагревают при 75 С в течение15,5 ч, Добавляют бензол и воду," затемслой бензола 5 раз промывают водой.Слой бензола сушат МаБО 4 и выпаривают досуха в вакууме, Выход составляет915,6 мг. Вегцество элюируют через 8 гсиликагеля бензолом с удалением трифенилфосфиноксида, Элюат весит 372 мгпосле удаления растворителя. Последнийподвергают рехроматографии на 15 г си Оликагеля с применением гексана и отделяют 95,9 мг 5-фтор-метил-( р-метилтиобензилиден) инцана,т.пл,67-70 С,В. 5-фтор-метил-( р -метилтиобензил)инден.450 мг полученного соединения смешивют с 1 мл уксусной кислоты, содержашей 100 мг серной кислоты, и реакционную смесь перемешивают в течение 1 чпри комнатной температуреЗатем смесьразбавляют водой и экстрагируют эфиром,Экстракт эфира концентрируют в вакуумес получением нужного вещества.Также при использовании р -метилсульфинилбензилтрифенилфосфонийхлорида55Получают соответствующее вешествор -метилсульфинилбензилиндена.П р и м е р 2, 5-фтор-метил-( р -метилсульфинилбензил)инден,М 8500 мг (1,755 мм) 5-фтор-метил-( р -метилтиобензил )-индена растворяют в 5 мл хлороформа. К этому раствору добавляют 30 о -ную перекись водорода (эквивалентно 2,645 мм). Реакционную смесь оставляют на 1 ч при комнатной температуре с последующим добавлением 5 ммледяной. уксусной кислоты.Нерез 1 ч реакционную смесь разбавляют 25 мл смеси бензол;эфир 1:1 и экстрагируют 6 х 25 мл 3 -ным водным хлоридом натрия. Затем раствор сушат сульфатом натрия и выпаривают в вакууме с получением масла. При перекристаллизациииз пропанола получают 5-фтор-метил-( р -метилсульфинилбензил)инден.П р и м е р 3, 5-фтор-метил-( р - метилтиобензил)инденилиден-уксусная кислота,К 41,8 г (147 ммоль) 5-фтор-метил-( р -метилтиобейзил) добавляют150 мл раствора Тритона В в метаноле(53,2 г, сухое основание 317,7 ммоль)и в атмосфере азота смесь нагреваютдо 35 С, 14,63 г глиоксиловой кислоты(198 ммоль) добавляют и смесь,нагре-,тую до 50-55 дС, оставляют в течение1 ч при 50 С, Затем ее разбавляют250 мл воды и подкисляют разбавленнойсерной кислотой. Продукт с выходом 90 о перекристаллизовывают с получением чистого продукта, т. пл. 185-188 С,Если гидроокись натрия и тетраметиламмонийхлорид или тетраметиламмонийгидроксид используют вместо Тритона В.в вышеуказанном примере, получают инденилиден-уксусную кислоту,Также, если 5-фтор-метил-( р --метилсульфинилбензил)инден используютвместо соответствующего соединения ввышеуказанном примере, получают 5-фтор-метил- ( р -метилсульфинилбензил)инденилиден-уксусную кислоту,П р и м е р 4, 5-.фтор-метил-( р -метилтиобензилиден)инден-уксусная кислота.Суспензию из 34,2 г 5-фтор-метил-( р -метилтиобензил)инденилиден-уксусной кислоты (из примера 3) в342 мл ледяной уксусной кислоты и137 мл концентрированной НС 2 перемешивают в атмосфере азота при 90 С в течение 10 ч. Смесь охлаждают 2-3 ч прикомнатнрй температуре и выдерживаютеше 3 ч при 20-25 С, Затем фильтруют,промывают смесью уксусная кислота: вода70;30 (около 100 мл), затем промываютводой для удаления избытка кислоты. Поолучают 93% продукта, т. пл, 180-183 С.96 10кислоты. Растирают полученный каучукообразный продукт с гексаном, получают метиловый эфир 5-фтор-метил-( и - -метилтиобензил ) инденилиден-уксусной кислоты) т, пл. 62,5-64 С,Суспендируют 34,2 г метилового эфира 5-фтор-метил-(и -метилтиобензил) инденилиден уксусной кислоты в 342 мл ледяной уксусной кислоты и перемешивают полученную смесь в 137 мл концентрированной соляной кислоты в атмосфере азота при 90 С в течение 10 ч. Медоленно охлаждают реакционнуюсмесь до комнатной температуры (2-3 ч) и выдерживают реакционную смесь при 20- 25 С еше в течение 3 ч, Фильтруют полученную 5-фтор-метил-(и -метилтиобензилиден)инден-уксусную кислоту и промывают смесью уксусной кислоты и воды в соотношении 70; 30 (примерно 100 мл), затем промывают водой для удаления избытка кислоты; полученный продукт имеет т, пл. 180-183 С.оПеремешивают 17 г (50 ммоль) 5-фтор-метил-(пара -метилтиобензилиден)инден-уксусной кислоты, 94 мл хлороформа и 40 мл уксусной кислоты в атмосфере азота при 30 С. К этой смеси добавляют 5,4 мл 9,6 н, Н О (51 ммоль) в течение 1 мин. Нагревают реакционную смесь до 35 С в течение 6 ч, Добавляют 127 мл воды, отделяют хлороформный слой и концентрируют в вакууме, Кристаллизуют остаток из 75 мл этанола. Охлажо дают полученный продукт до 0-5 С иофильтруют, т. пл, 183-185 С. Формула изобретенияСпособ получения 5-фтор-метил- -( и -метилсульфинилбензилиден ) инден- -3-уксусной кислоты или ее солей, вклю,чаюший преврашение 5 лтор-метилинданона в 5.-фтор-метил-( и -метилтиобензил)инден, последующую его конденсацию с карбоновой кислотой или ее производным в присутствии основания и стадию окисления, о т л и ч а ю - щ и й с я тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, 5-фтор- -2-метилинданон подвергают взаимодействию с реактивом Виттига, содержащими -метилтиобензильную и и-метилсульфинилбензильную группы, и полученный при ,этом 5-фтор-метил-(и -Р-бензилиден) индан, где Й - метилтио- или метилсульфинил, изомеризуют в 5-+гор-метил-(и - Р -бензил)инден, где Р имеет вышауказанное значение, который конденсйруют с глиоксиловой кислотой, ее солью или эфиром, и образовавшуюся 5-фтор9710Также, если 5-фтор-метил- ( р-метилсульфенилбензил)инденилиден-уксусную кислоту применяют в вышеуказанном примере вместо соответствуюшегометилтиосоединения, получают 5-фтор- 5-метил-( р-метилсульфинилбензилиден)инден-уксусную кислоту, Реакцию можно провестив апротонном растворителе,например, 1,2-дихлорэтане при избыточ"ном давлении 100 атм газа НС 0 при 1 О50-100 С.П р и м е р 5. 5-фтор-метил-( р -метилсульфинилбензилиден)инден-уксусная кислота,17 г (50 ммоль) полученного вешества перемешивают в 94 мл хлороформа и40 мл уксусной кислоты в атмосфереазота, температуру доводят до 30 С, дообавляют 5,3 мл 9,6 н. водного раствораНоО 1 (51 ммоль) в течение 1 мин, Тем пературу доводят до 35 С и выдерживаоют при этой температуре 6 ч, Затем добавляют 125 мл воды и слой СНС 0 концентрируют до небольшого объема в вакууме, Остаток кристаллизуют из 75 мл 25этанола и охлаждают до 0-5 С, Послевыдержки при 0-5 С продукт фильтруют и промывают 15 мл холодного (О 5 С) этанола и сушат в вакууме при 80 оС.Выход 16,3 г (92%), т. пл. 183-185 С.Также, если перйодат натрия или гипохлорит калия применяют вместо перекиси водорода в вышеуказанном примере,получают целевой продукт.П р и м е р 6. 5-фтор-метил-( р -метилтиобензилиден ) инден-уксусная кислота,Суспензию из 34 г 5-фтор-метил-( р -метилтиобензил)инденилиден-уксусной кислоты в 150 мл этилендихлорида нагревают до 70 С в эмалированном автоклаве. Вводят безводный сероуглерод до повышения давления до 6 атм.Смесь перемешивают при этих условияхв течение 10 ч и затем отводят газ. Проо.дукт оклажоают цо 0-5 С, через час фильтруют и промывают свежим этилендихлоридом, Выход продукта 80 .П р и м е р 7. Добавляют 147 моль(41 8 г) 5-фтор-метил-(пара-метил50тиобензил)индена к 75 мл метанольногораствора Тритона В (26,6 г; 158,8 ммольи нагревают полученную смесь в атмосфере азота до 35 оС. Добавляют 17,1 метилового эфира глиоксалевой кислоты(194 ммоль) и нагревают полученнуюсмесь до 50-55 оС в течение 1 ч. Разбавляют смесь в 250 мл воды и окисляют с помошью разбавленной серной11 97 -метил-(о - й -бензил)инденилиден- -уксусную кислоту, если й -метилсульфинил, изомеризуют или, если Р -метилтиогруппа в любой последовательности окисляют или изомеризуют,1096 12 Источники информации,принятые во внимание при экспертизе 1, Патент США Й 3732292,кл, С 07 С 147/00, опублик. 1973 5 (прототип ).Составитель Т. ЛевашоваРедактор С, КрупенинаТехред Л.Пекарь Корректор Г. ОгарЗаказ 8445/80 Тираж 445 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушсхая, наб. д, 4/5 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4