Способ получения ацилуреидоцефалоспоринов или их солей или эфиров

(11) 54438 Со 1 оз Советских Соцналистнческих Республик, Кл,з С 07 Р 501/60 С 07 Р 501/04 Государстеенныи комитет Совета Министров СССР по делам изобретенийи открытий 53) УДК 547.869.0(088,8) 2) Авторы НЗООРЕТЕЦИ 5 Ицостранцы Робин Дэвид Гре(США) Иностранная Эли Лилли энд 1 США)71) Заявит 1 ирмаКомпани 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЦИЛУРЕИДОЦЕФАЛОСПОРИНО ИЛИ ИХ СОЛЕЙ ИЛИ ЭФИРОВ1,СН= СН) -а которой аредставляюогруппу; и - 0,1; К 1 - фсн 1амещенцый 1(з - грмп ц а - независимо т сооой водород, г друг от друга лопд илц нит - Ю у1 Х - ЦЦЗШ омов т 1 еро водород, цн общей фор жащнн о СОЛСО)чНСНСОЖН 1СН, В, О з, ацпло Язвцметц,СООВ; СН ОСц 22) Заявлено 31,03.75 (21) 2118338/О(23) Приоритет - (32) 01.04.74131) 45 б 517 (33) СШАОпубликовано 30,12.76. Б 1 оллетень М 48 та опуоликования описания 25.04.77 Изобретение относится к способу получения новых ацилуреидоцефалоспоринов, обладающих антибактериальной активностью и поэтому могут найти применение в медицине.Известно много различных ацилуреидоцефа лоспоринов и способов их получения, например 7 - (и - 3 - ацилуреидофенилацетамидо)- или 7 - (а - 3 - ацилуреидотценцлацетамидо) - цефалоспорановой кислоты или соответствующих 3 - дезацетоксипроизводных, обладающих 10 антибактерпальной активностью.Однако до сих пор не известен способ получения ацилуреидоцефалоспорцнов, содержащих в положении 3-тцазинового кольца гетерилтцометильцую группу. 15Предлагается способ полуцефалоспоринов общей фор где К - алкил, содержащии от 1 до 4 ато эмов углерода, цли группа общей формулы 1 л, оксцфеццл, галоцдфснпл, оксцгалоцдфец 11 л, тч 1 сц 11 л илц фурцл; па формулыв которой У - алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, фенил; или их солей, или эфиров.Полученные согласно изобретению соединения формулы 1 обладают не только обычным 5 сильным действием против грамположительных микроорганизмов, но также против грамотрицательных микроорганизмов широкого спектра, которого не имеют известные аналогичные соединения, 0 НХСН - СОХН- тВ, О . СНЕ,СООНОписываемый способ заключается в том, что 7 - (й - а - амино - а - арилацетамидо) - 3- цефем - 4 - карбоновую кислоту общей формулы 11где К, и К имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с карбамоилхлоридом общей формулы 111 К - СОК - СОС 125где К имеет вышеуказанные значения, Полученные соединения выделяют в свободном виде, в виде солей или эфиров.В вышеприведенном определении, если К - это низшая алкилгруппа С ь содержащий от 1 до 4 атомов углерода, то К может быть метил, этил, пропил или изопропил, Если К представляет собой группу формулы40 и п=О, то представителями групп К - С=О являются бензоил, 2 - хлорбензоил, 3 - хлорбензоил, 4 - хлорбензоил, 3,4 - дихлорбензоил, 4 - бромбензоил, 4 - фторбензоил, 3 - нитробензоил или 4 - нитробензоил, если п=1, то 45 представителями групп могут быть, например, циннамоил, 2 - хлорциннамоил, 4 - хлорциннамоил, 3 - бромциннамоил, 3,4 - дихлорциннамоил, 4 - фторцичнамоил, 3 - нитроциннамоил или 4 - нитроциннамоил, 50Если в предыдущей формуле К представляет собой галоидфенил, оксифенил или оксизамещенный галоидфенил, то К может представлять собой 4 - оксифенил, 3 - оксифенил, 4 - хлорфенил, 3 - хлорфенил, 3,4 - дихлорфе нил, 3,5 - дихлор - 4 - оксифенил или 3 - хлор - оксифенил. Галоид означает фтор, хлор или бром; Х - низший алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода - относится к низшим ал кильным углеводородным радикалам, например метилу, этилу, пропилу, изопропилу, бутилу и трет,-бутилу.Указанную выше реакцию ацилирования обычно ведут взаимодействием 7 - ацилглиК 2 1-МетилН-тетразол-ил 1-МетилН-тетразол-ил 1-МетилН-тетразол-ил 1-ЭтилН-тетразол-ил Фенил4-Оксифенил4-Хлорфенил4-Хлорфенил3-Хлор-оксифенил 5-Метил,3,4-тиадиазол-ил 4-Оксифенил 5-Метил,3,4-тиадиазол-ил 3-ОксифенилФенил 5-Метил,3,4-тиадиазол-ил5-н-Пропил,3,4-тиадиазол-ил циламидо - 3 - (1 - замещенной - 1 Н - тетразол - 5 - илтиометил- или 5 - замещенной1,3,5 - тиадиазол - 2 - илтиометил) - 3 - цефем 4 - карбоновой кислоты в инертном растворителе с не менее, чем эквимолярным количеством К - ацил-К-метилкарбамоилхлорида притемпературе от - 5 до +25 С, лучше при О -5 С.Ацилирование ведут в присутствии связывающего кислоту реагента, например третичногоамина; триэтиламина или пиридина, илилучше, окиси алкилена, например окиси пропилена или окиси бутилена. В реакции ацилирования можно применять такие растворители, как тетрагидрофуран, диоксан или ацетон итрил,Как правило, получение ацилуреидоцефало.спориновых соединений формулы 1 идет сбольшими выходами, получаемые антибиотики легко выделяются обычной экстракцией.Примерами К - ацил - К - метилкарбамоилхлоридов, применяемых при синтезе антибиотиков формулы 1, могут служить:К - (2 - хлорбензоил) - К - метилкарбамоилхлорид;К - (3 - нитробензоил) - К - метилкарбамоилхлорид;К - (4 - бромбензоил) - К - метилкарбамоилхлорллд;К - бензоил - К - метилкарбамоилхлорид;К - (3,4 - дихлорбензоил) - К - метилкарбамоилхлорид;К - (4 - бромбензоил) - К - метилкарбамоилхлорид;К - бензоил - К - метилкарбамоилхлорид;К - (3,4 - дихлорбензоил) - К - метилкарбамоилхлорид;К - циннамоил - К - метилкарбамоилхлорид;К - (2 - хлорциннамоил) - К - метилкарбамоилхлорид;К - (3 - нитроциннамоил) - К - метилкарба.моичхоридК - (2,4 - дихлорциннамоил) - К - метилкарбамоилхлорид;К - ацетил - К - метилкарбамоилхлорид;К - пропионил - К - метилкарбамоилхлорид;К - бутирил - К - метилкарбамоилхлорид,7 - Арилглициламидо - 3 - тетразолтиометилили 1,3,4 - тиадиазолтиометил - 3 - цефем - 4 карбоновые кислоты формулы 11 показаныниже (группы К и К, относятся к формуле11);3,5-Дихлор 4-оксифенил 2-Тиенил 2-Фурил 3-Тиенил 3,5-Дихлор 4-оксифенил 5-Бромфенил 4-Фтор- фенил 45 50 55 60 65 1-МетилН-тетразол-ил 1-МетилН-тетразол-ил 1-МетилН-тетразол-ил 5-Метил,3,4-тиадиазол-ил 5-Метил,3,4-тиадиазол-ил 5-Метил,3,4-тиадиазол-ил 5-Метил,3,4-ти ад и аз о.ч-ил,В качестве специального примера способа получения соединений по изобретению приведем следующее.7 (Й - Фенилглициламидо) - 3 - (1 - метил Н - тетразол - 5 - илтиометил) - 3 - цефем - карбоновую кислоту суспендируют в ацетонитриле, содержащем изоыток окиси пропилена в качестве связывающего кислоту реагента. Исходное вещество используют в виде силилттльного производного получая его добавлением к суспензии силилирующего реагента, например бис - (триметилсилил) - ацетамида. Раствор охлаждают до О - 5 С и добавляют раствор не менее, чем эквимолярного количества К - (2 - хлорбензоил) - И - метилкарбамоилхлорида в ацетонитриле. После перемешивания на холоду в течение 2 - 4 час реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном дав,чении и полученный продукт 7 - а - (3 - о - хлорбензоил - метил - 1 - уреидо) - а - фенилацетамидо - (1 - метил - 1 Н - тетразол - 5 - илтиометил) - 3 - цефем - 4 - карбоновую кислоту экстрагируют из остатка этилацетатом. Получены следующие К - ацилуреидоцефалоспорины формулы 1 по изобретению где йз - водород:7 - а - (3 - ацетил - 3 - метил - 1 - уреидо)- а - фенилацетамидо - 3 - (1 - метил - 1 Н- тетразол - 5 - илтиометил) - 3 - цефем - 4- карбоновая кислота;7 - а - (3 - бензоил - 3 - метил - 1 уреидо)- а - (4 - оксифенил) - ацетамидо - 3 - (1 - метил - 1 Н - тетразол - 5 - илтиометил) - 3 - цефем - 4 - карбоновая кислота;7 - а - 3 - (2 - хлорбензоил) - 3 - метил-уреидо - а - (4 - хлорфенил) - ацетамидо - (5 - метил - 1,3,4 - тиадиазол - 2 - илтиометил) - 3 - цефем - 4 - карбоновая кислота;7 - а - (3 - циннамоил - 3 - метил - 1 - уреидо) - а - (3 - хлор - 4 - оксифенил) - ацетамидо - 3 - (1 - метил - 1 Н - тетразол - 5 - илтиометил) - 3 - цефем - 4 - карбоновая кислота;7 - а - (3 - нитроциннамоил) - 3 - метил - уреидо - а - (3 - оксифенил) - ацетамидо - (5 - метил - 1,3,4 - тиадиазол - 2 - илтиометил) - 3 - цефем - 4 - карбоновая кислота;7 - а - 3 - (2,4 - дихлорбензоил) - 3 - метил - 1 - уреидо - а - (4 - хлорфенил) - ацетамидо) - 3 - (1 - метил - 1 Н - тетразол - 55 10 15 20 25 Зо 35 40 илтттометил)-3-цефем - 4 - карбоновая кислота;7 - (а - 3 - (2 - хлорбензоил) - 3 - метцл - уреидо - а - (3,5 - дпхлор - 4 - оксифенил) - ацетазтттд) - 3 - (1 - метил - 1 Н - тетразол - 5 - илтиометцл) - 3 - цефем - 4 - карбоновая кислота.Антибиотики формулы 1, где Кз - водород, например указанные примерные соединения, можно превращать в фармацевтическц допустимые соли неорганических оснований и аминов. Натриевую и калийную соли антиоиотцков можно получать с помощью карбоната натрия и калия. Карбонат лития образует литиевую соль прц реакции его с кислой формой антцоцотика. Соли, образованные с нетоксинными фармацевтпческц допустттмьвттт аминами, представляют собой, например, диметиламмониевую соль, образующуюся с дпметиламином, дициклогексиламцновую соль, образующуюся с дцциклогексиламцном, дцэтанолампновую соль, образутощуюся с дцэтаноламином, соль, образующуюся с трттс-(оксттметттл)- аминоэтаном (трис-буфер) п т. п. аминовые соли.Соединения формулы 1, где Кз - инданцл, т. е. инданиловые эфиры, получают по реакции 5 - цнданола в инертном растворителе, например диоксане или тетрагпдрофуране, со свободной кислотной формой Ы - ацттчуреттдоцефалоспорина формулы 1, где Кз - водород, в присутствии такого конденсцрующего реагента, как диимид, например дициклогексцлкарбодиимида. Реакцию ведут при около 20 - 35 С в течение 6 - 8 час, Инданильный эфир выделяют сначала при разбавлении реакционной смеси водоц и фильтровании для удаления нерастворимого побочного продукта - дцциклогекслмочевины. Затем эфир экстрагируют из фильтрата. Фталидиловые эфиры формулы 1, где Язв фталидиловая группа, получатот реакцией бромфталида с солью цефалоспориновой кислоты формулы 1. Этерифцкацию можно вести в диметилформамиде, дпметцлацетамиде, тетрагидрофуране или дпоксане при нагревании смеси эквимолярных количеств цефалоспориновой соли с бромфталцдом, В этой реакции можно применять натриевую илц калиевую соли цефалоспорпновой кислоты.Цефалоспориновые антибиотики формулы 1, где Кз - водород, превращатот в ацилоксиметильные эфиры, по реакции соли щелочного металла цефалсспорпнкарбоновой кислоты, например литиевой, натриевой цли калиевой соли с ацилоксцметилгалоидом. К используемым ацилоксиметцлгалопдам относятся хлорметилацетат, бромметцлацетат, бромметилпропионат, хлорметцлпива,чоат п оензоцлоксиметилхлорид.Ниже приводятся примеры дчя ц тлтострацци изобретения, но онц его не ограничивают.Пример 1. Получение М - ацил - М - метилкарбамоилхлоридов.60 65 Следующая экспериментальная методгпса для получения М - (о - хлорбепзоцл) - М - мстцлкарбамоцлхлорида применялась ц для получения различных карбамоилхлорцдов в остальных примерах,К раствору 17,5 г о-хлорбензоилхлорида в 100 мл сухого тстрагидрофурана при 0 С в атмосфере азота по каплям добавляют прц перемешивании 16 мл 40% метиламцна в воде. Реакционную смесь перемешивают 0,5 час при подогревании до комнатной температуры. Реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлеццц и сырой продукт реакции (остаток) растворяют в смеси этилацетата и воды. Органическую фазу отделяют ц промывают последовательно 0,5 н, соляной кислотой, 0,6 М раствором бикарбоната натрия и раствором хлористого натрия. Промытый этилацетатный раствор сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха ц получают 13,3 г К - метил - о - хлорбензамида в виде кристаллического вещества белого цвета.К раствору 8,5 г (50 ммоль) К - метиламида в 150 мл тетрагидрофурана при - 78 С в атмосфере аргона добавляют в течение 0,5 час 32 мл 1,6 М раствора и - бутцллития в гексане. Смесь выдерживают прц - 78 С в течение 0,5 час, затем ее добавляют с помощью шприца к 100 мл раствора, содержащего 50 мл тетрагидрофурана и 50 мл фосгена, охлажденного до - 78 С в атмосфере азота. Реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры в атмосфере азота, избыто:с фосгена отгоняют, К концентрипованной реакционной смеси добавляют сухой бензол для растворения продукта реакции, бензол декантируют с нерастворимого хлорида лития. Бензольный раствор выпаривают прц поникенцом давлении и получают почти кочцчественный выход К - (о - хлорбензоил) - М - метилкарбамоилхлорида.ЯМР-спектр (60 мггц, хлороформ); 3,40 (8, ЗН) и 7,35 (8, 4 Н) дельта,При мер 2. 7 - а - (3 - о - хлорбецзоцл - метил - 1 - уреидо) - а - фенил - апетамцдо - 3 - (1 - метил - 1 Н - тетразол - 5 - цлтцометил) - 3 - цефем - 4 - карооновая кислота.К суспецзцц 476 мг (1 моль) 7 - 0 - фсццлглициламидо) - 3 - (1 - метил - 11-1 - тетразол - илтиометил) - 3 - цефем - 4 - карбоновой кислоты в 8 мл ацетонитрцла, содержащего 2 мл окиси пропилена, добавляют 1 мл бцс(триметилсилил) - ацетамида. Когда суспензия стала гомогенной смесь охлаждают до 0 С и по каплям при перемешивании добавляют раствор 0,17 мл К - (о - хлорбензоил) - М- метилкарбамоилхлорида (пример 1) в 2 мл сухого ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивают 2 час при 0 С и дают нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь выливают в смесь этилацетата ц воды, рН смеси доводят до 2,5 разбавленной соляной кислотой, Органцческую фазу отчеляют и промывают водой ц раствором КаС и сушат цад сульфатом натрия, После выпаривания высу 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 шеццой органической фазы получают 370 мгпродукта в виде остаточной белой пены.Тоцкослойная хроматограмма ца сцлцкагеле,проявленная смесью хлороформ в метан(7:3 по объему) показывает, что продуктпредставляет собой одноточечное веществопосле вулканизации в ультрафиолетовом освещении или в иодной камере.ЯМР-спектр (60 мггц, СРС 1,): 10,0 (д, 1=6, амид), 8,0 - 7,2 (ароматцческие, амид и кислота, 12 Н), 6,0 - 5,5 (т, 2 Н), 4,95 (а, 1=3,1 Н), 4,4 (широкий, 2 Н), 3,9 (8, ЗН), 3,6 (широкий, 2 Н) ц 3,05 (8, ЗН) дельта.П р и м е р 3. 7 - Га- (3 - и - хлороецзоцлметил - 1 - уреидо) - а - фецилацетамидо 1-3(1 - метил - 1 Н - тегразол - 5 - илтиометцл)3 - цефем - 4 - карбоновая кислота,По методике ц прп условиях, использованных в примере 2, 460 мг (1 моль) 7 - (В - фенцлглипиламидо) - 3 - (1 - метил - 1 Н - тетразол - 5 - ил - тиометил) - 3 - цефем - 4 - карбоновой кислоты суспецдируют в 8 мл ацетонцтрцла, содержащего 2 мл окиси пропцлена идобавляют 1 мл бис - (триметилсцлцл) - ацетампда. К раствору добавляют 232 мг (1ммоль) К - (п - хлорбензоил) - К - метцлкарбамоилхлорцда, растворенного в 5 мл ацетонцтрила. Реакционную смесь перемешиваютоколо 2 час на холоду, затем ей дают нагреться до комнатной температуры. Продукт в количестве 308,6 мг выделяют из реакционной смеси экстрагцрованцем, подкислением и промывкой, как в примере 2.ИК-спектр (таолеткц КВг) продукта показал Д-лактамкарбоцильный пик поглощенияпри 1780 см-.УФ-спектр поглощения продукта в этанолеимел Х;сс 228, 1 =22700Злектрометрическое титрование (66%ЛМГ) продукта дает рКа 4,75 для карбонильцой группы С 4.Прим ер 4. 7 - (а - (3- п - хлорбецзоил - 3 метил - 1 - уреидо) - а - (4 - оксифенил) - ацетамцдо - 3 - (1 - метил - 1 Н - тетразол - 5 цлтцометцл) - 3 - нефом - 4 - карооновая кислота.Применяя условия реакции, растворцтслц црсагецты из примера 2, ведут реакцию 7-(4-оксцфеццлглцццламидо) - 3- (1-метилН-тетразол . 5 - илтиометил) - 3- цефем-карбоцовойкислоты (630 мг, 1 ммоль) с 1 ммоль М - (ихлорбецзоцл) - Х - метилкарбамоцлхлорида иполучают 327,3 мг продукта.ИК-спектр (КВг): 1770 см - , р - лактамкарбонил;УФ-спектр (этанол): Х, 234, Х =28000.Титрование (66% ДМР); рКа 5,15.П р ц м е р 5. 7 - а - (3 - и - хлорбснзоилметил - 1 - уреидо) - к - (4-оксифенил)-ацетамидо - 3 - (5 - метил - 1,3,4 - тиадиазол- илтцометцл) - 3 - цефсм - 4 - карбоновая кис,:ота.Следуя методике аццлирования и выделения из примера 2, ведут реакцию 1,06 г (2 ммоль) 7 - (4 - оксифенцлглцццламидо)-3-(5-метил, 541438 103,4 - тиадиазол - 2 - илтиометил)-3-цсфем- карооновой кислоты с 464 мг (2 ммоль) М- (ихлорбензоил) - Х - метплкарбамоилхлорпда с получением 708 мг продукта.ИК-спектр (таблетки КВг): 1775 см - , р-лак тамкарбон гл;УФ-спектр (этанол): л;, 233, К=26500.Титрование (66% ДМГ): рКа 5,1, молекулярный вес 684.П р им ер 6. 7- а - (3 - циннамоил - 3 - ме тил - 1-уреидо)-а-фенилацетамидо 1-3-(1 - метилН - тетразол-илтиометил) - 3 - цефем-карбоновая кислота.По методикам ацилирования и выделения из примера, 2,460 мг (1 ммоль) 7 - фенилгли циламидо - 3 - (1 - тетилН-тетразол-гглтиометил) - 3 - цефем - 4 - карбоновой кислоты силилируют с помощью БСА и ведут реакцию при - 15 С в ацетонитриле с 224 мг М-циннамоил-К-метилкарбамоилхлорида с получени ем, после выделения, 239,8 мг продукта.ИК-спектр (таблетки КВг): 1770 ем в , р-лактамкарбонил.УФ-спектр (этанол): Х,11, 283, 1=19400.Титрование (66 огго ДМГ): рКа 4,8. 25 П р и м е р 7. 7 - а-(3-циннамоил-метил- уреидо) - а - (4-оксифенил) - ацетахгидо-(1- метил - 1 Н - тетразол - 5 - илтиометил)-3-цефем-карбоновая кислота.630 мг (1 ммоль) 7-(4-оксифенилглицилахги до) - 3 - (1 - метилН-тетразол-илтпометил) - 3 - цефем - 4 - карбоновой кислоты суспендируют в 8 мл ацетонитрила, содержащего 2 мл окиси пропплена, затем суспензию нагревают с 1 мл оис-(триметилсилил)-ацетамида 35 для растворения. Раствор охлаждагот до - 15 С и по каплям добавляют при перемешивании раствор 224 мг (1 ммоль) К - циннамоил - М метилкарбамоилхлорида в 5 мл ацетонитрила. Продукт в количестве 140 мг выде ляют по методикам выделения из примера 2.ИК-спектр (таблетки КВг); 1775 см - , р-лактамкарбонил.УФ-спектр (этанол): Х 278, Х= 19060.Титрование (66% ДМ 1.): рКа 5,0. 45 П р и м е р 8. 7 - а - (3 - циннамоил)-3-метил - 1 - уреидо - а - (4 - оксифенил) -ацетамидо - 3 - (5 - метил,3,4-тиадиазол-плтиомстил) - 3 - цефем - 4 - карбоновая кислота.Применяя м тодикп, реагевты, растворители 50 и условия ацилирования нз примера 2, ведут реакцию 1,06 г (2 ммоль) 7 - (гг-оксифенилглициламидо - 3-(5-метил,3,4 - тиадпазол - 2- илтиометил) - 3 - цефем-карбоновой кислоты в ацетонитриле, содержащем окись пропилена, 55 в виде трпмстилсилильного производного, с 418 мг (2 ммоль) Х - гпшнамоггл-,-метилкарбамоилхлорида и полугггли 195 мг продукта.ИК-спектр (таблетки КВг); 1775 см - , Р-лактамкарбонил. 60УФ-спектр (этанол): .;, 281, Х =28150.Титрование (66% ДМГ): рКа 5,1, кажущийся молекулярный вес 677.П р им ер 9. 7-а - (3-ацетил-метил-уреидо) - а - фенилацетамидо - 3 - (1-метилНтетразол - 5 - илтиометил) -3-цефем-карбоновая кислота.Ведут реакцию 7-(г.г - фенилглициламидо)-3(1 - мстилН-тстразол-илтиометил) - 3 - цефем-карбоновой кислоты с эквимолярным количеством Х - ацетил - М - метилкарбамоилхлорида, соблюдая условия ацилированпя и применяя растворители и методику из примера 2, и получают указанный в заголовке продукт.ИК-спектр (хлороформ): 1770 см - , Р - лактамкарбонил.ЯМР-спектр (СРС 1 з): сигналы при 7,2 - 7,6 (5 Н, ароматические), 5,4 - 5,9 (ггг, 2 Н), 4,88 (с, 1 Н), 4,2 - 4,4 (ггг, 2 Н), 3,85 (8, ЗН-тетразол - 1 - метил), 3,5 - 3,8 (ггг, 2 Н), 3,17 (Я, ЗН, К - метил)- и 2,27 (8, ЗН, М-ацетил) дельта,Ф ор мула изобретенияСпособ получения ацилуреидоцефалоспоринов общей формулы Р" ОХСОНСНйбНХ СН- В ОСН,8 К,СО 011где К - алкпл, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, пли группа общей формулы в которой гг и а - независимо друг от друга представляют собой водород, галоид илп нит. рогр ппг п=0,1;Кг - фенил, оксифенил, галоидфенил, оксизамещенный галоидфенил, тиенил или фурил;Кг - группа формулы в которой Х - низший алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода;К в водор, пнданил, фталидил, ацилоксиметил общей формулы СН ОС2 в которой г - алкпл, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, фенил; или их солей, или эфиров, отличающийся тем, что 7(гг - а - амино-а-арплацетамидо)-3- цефем - 4 - карбоновую кислоту общей формулы Н 1 С 1.туд1 г О ТОООН541438 12 Составитель С. Полякова Текред А. Камышникова Корректор О. Тюрина Редактор Л, Герасимова Заказ 439/8 Изд, Мо 1907 Тираж 575 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж.35, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр, Сапунова, 2 где К и К имеют вышеуказанные значения,подвергают взаимодействию с карбамоилхлоридом общей формулыЯ - СОКСОС 1СН,где К имеет вышеуказанные значения, с последующим выделением продуктов в свободном виде или в виде соли или в виде эфиров,