Способ получения пиридиловых соединений или их кислотно аддитивных солей, или сложных эфиров, или амидов

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИРЕСПУБЛИК А 1605 51) 4 С 07 Р 213/55,401 1 О А 61 К 3 ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН Н ПАТЕН итед ли (С гу В тер оцикости спо оединес,н 44 - С-С) СН-С 2 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ(62) 3555527/23-04 (22) 17.10.83 (23) 03.02,83 .(31) 8203261 (32) 04.02.82 (33) Св (46) 07.08,88, Бюл. )Ф 29 (71) Дзе Белкам Фаундейшн Лим (СВ) (72) Джиоффри Джордж Кокер и Джон Вилльям Аддисон Файнд (53) 547,822.1.07 (088.8) (56) Патент США В 2717023, кл. С 07 Р 213/55, 1961..опгпа 1 оЕ Ог 8 апс СЬеЫ.1981, чо 1.46 р.3179-3484. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИДИЛ соединений или их кислотно-АДПИ НЫХ СОЛЕЙ; ИЛИ СЛОЖНЫХ ЗФИРО АМИДОВ (57) Изобретение касается г лических соединений, в части соба получения пиридиловых сбдЯ И рду .Е, - -С(Х)-С=СН-СН=СН-СУ=И где К -алкил или трифторметил; ХН-И-СН-Ю-Ж Ж 2- (СН)-СН=СН-(СН ) -С(0)ОН при а и Ь (независимо), равных 0; 1; 2, причем (а+Ь)2, или их кислотноаддитивных солей, или сложных эфиров, или амиров проявляющих антигистаминную активность, что может быть использовано в медицинеЦель - создание новых биологически активных сое" динений. Синтез Пс ведут реакцией пирролидина с соединением общей формулы п-К, -С 6 Н 4-С (М)-С - СН-СН=СН-СК= где М - ) СН-СН -Е при Е - С,С 4-ацнлоксигруппа или галоген;К - -(СН)с, - -СН=СН-(СН) -С(0)ОК при Кд - С, -С 4- -алкил; а, Ь, К, имеют указанные зна" чения в присутствии трифенилфосфинпалладия, Образовавшийся сложный эфир выделяют или при необходимости гидролизуют и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотноаддитивной соли, или амида. Испытания показывают, что ПС обладают антигис таминной активностью в дозе ЕДзо=0,17-0,44 мг/кг (перорально), а также обеспечивают длительную антигистаминную защиту, например при дозе 11 мг/кг (перорально) ПС действуют в течение 24 ч (у триптолидина ЕД =5,77 мг/кг) табл.ВОИзобретение относится к способу получения новых пиридиловых соединений общей формулы =СН-СН 2- Ю15 где К 1 - (С, -С)-алкил, трифторметил; а и Ь - независимо каждый равен О, но сумма которых не должна превышать 2, или их кислотно-адцитивных солей, или 20 сложных эфиров, или амидов, которые проявляют антигистаминную активность.Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа получения новых пиридиловых соединений, 25 обладающих ценными фармакологическими свойствами.П р и м е р 1. Этиловый эфир (Е)3-6-3-ацетокси-(4-толил) пропЕ- -енил-пиридил)акриловой кислоты. 30Смесь 1,0 г этиловсго эфира (Е)-3- - 6-1-ацетокси-(4-толил)-проп- -енил 1-2-пиридил акриловой кислоты и 50 мг бис(бензонитрил)-палладий (11) хлорида растворяют в 25 мл аце-. тонитрила и в атмосфере азота кипятят 24 ч с обратным холодильником. При концентрации в вакууме получают темно-красное масло, содержащее смесь стереоизомерных ацетатов. Хроматогра фирование этой смеси на сухой колонке .с 50 г силикагеля с элюированием смесью гексана и эфира (1:1) и отбором фракций дает частичное разделение изомеров. Из одной фракции выделяют светло-желтые иглы Е, Е-изомеров, указанного в заголовке соединения (О, 16 г), стт.пл. 96-97 С. Из других фракций посредством концентрирования и растирания с гексаном, получают дополнительное количество (0,14 г), Оба образца идентифицируют методами тонкослойной хроматографии,ИК- и ЯИР-спектроскопии как Е, Ю Е-изомер указанного в заголовке сое 55 динения.П р и м е р 2, (Е)- 3-( 6- 3-Пирролидин-(4-толил)проп-К-енил)-2- -пиридил акриловая ки 4 эта. Смесь 182 мг указанного Е,Е-ацетата, б мг тетракситрифенилфосфинпалладия (О), 2,5 мг трифенилфосфина и 0,05 мл пирролидина растворяют в 2,5 мл ацетонитрила и нагревают при 75 С в атмосфере азота в течение 6 ч.1 осле охлаждения смесь выливают в 25 мл воды и подкисляют, добавляя 5 мл двухнормальной соляной кислоты, Нерастворимый материал, содержащий непрореагировавший ацетат, экстрагируют 15 мл эфира - этот экстракт после высушивания м концентрирования в вакууме дает 100 мг исходного ацетата, Затем водный слой нейтрализуют,. добавляя водный аммиак, а затем экстрагируют, добавляя водный аммиак, а затем экстрагируют 20 мл серного эфира, и экстракт промывают 10 мл воды, 5 мл солевого раствора и высушивают. При концентрировании в вакууме получают 50 мг Е, Е-изомера указанного соединения в виде медленно кристаллизующегося масла, которое после растио рания с петролейным эфиром (40-60 С) дает 26 мг белого твердого вещества, Это вещество идентифицируют методами тонкослойной хроматографии. ИК- и ЯМР-спектроскопии как этиловый эфир, как Е, К-изомер указанного в заголовке соединения.Этил (К)-3-б - 3-пирролилиио-(4--толил)-пропЕ-енил 1-2-пиридил)акрилат.ЯрР (36 ОМНАЯ, СВС 1 ) б : 1,35 (ЗН,Х=7,2 1 Н-ОСНгСНз); 1,77 (4 Н, ш,х кольцо -СН ); 2,40 (ЗН, Р, СН Аг); 2,53 (4 Н, тп, 2 х кольцо о 6" СН ); 3,19 (2 Н, с 1, 1=7,0 Нд=СНСН );4,29 (2 Н, с 1, 1=7,08 Нг, -ОСН СН);6,83 1 Н, йдр 1=0,75 и 7,94 Нв, пиридил-Н(7,04) 1 Н, с 1,1= 15,60 Нк, СН= сСНСО; 7,09 (2 Н, сЫ, 1=1,85 и 6,18 Нк, фенил-Н и -Н); 7,15-7,30 (4 Н, ш =СНСН+ пиридил 3-Н+фенил 3-Н и Н-Н);7,50 (1 Н, й, Е= 7,8 Нх,бпиридил 4-Н);7,67 (1 Н, й, 1= 15,60 НВ, СН=СНСО)ИК(КС 1) 810, 820, Г 80, 1000, 1040, 1160, 1200, 1300, 1325, 1370, 1450, 1510, 1565, 1575, 1645 (С=С), 1710 (С=О).Указанный Е,Е-сложный эфир (О,5 г) гидролизуют обычным способом путем растворения в этаноле (15 мл) и добавления 1 н водного раствора гидрата окиси натрия (3 мл) с последующим удалением спирта на роторном испарителе под вакуумом. К охлажденномуостатку добавляют 1 н водную сернуюкислоту (3 мл) и смесь концентрируютдосуха под вакуумом, Безводный остаток экстрагируют горячим изопропанолом (3 4 мл) и весь экстракт охлаждают в холодильнике, получая болеетвердое вещество (112 мг), котороекристаллизуют из изопропанола (6 мл),чтобы получить кристаллы указаннойкислоты (42 мг).П р и м е р 3, (Е)-3-16-3-пирролидино- (4-толил) пропЕ-енил - 2"пиридил акриламидоксалат.Раствор кислоты (1) по примеру 2(0,3 1 г), охлаждают до -20 С и обрабатывают изобутиловым эфиром хлормуравьиной кислоты (0,45 г). Спустя2 мин в раствор пропускают медленныйпоток газообразного аммиака в течениео10 мин, Смесь перемешивают при 0 Св течение 1 ч и обрабатывают водой(0,3 г) в изопропаноле дала соединение в виде бесцветных кристаллов,т.пл. 198-9 С (разложение).П р и и е р 4. Этиловый эфир (Е)-3-6-3-пирролидино-(4-толил)пропЕ-енил 1-2-пиридил)акрилатщавелевойкислоты,. Раствор (Е)-3-6- 3-пирролидино-(4-толил)пропЕ-енил 1-2-пиридилакриловой кислоты (0,5 г) (из примера 2) в этаноле (25 мл), содержащемсерную кислоту (0,5 мл) кипятят собратным холодильником в течение2,5 ч и быстро выпаривают до 10 млпод вакуумом. Раствор обрабатывают.льдом и избытком аммиачного раствораи экстрагируют эАиром. Добавляют щавелевую кислоту (0,13 г) в этаноле(5 мл) к высушенному эфирному раствору и получают осадок щавелево-кислой соли, которую перекристаллизовывают из этилацетата в виде призм,т,пл. 155-6 С.П р и м е р 3. 3-6 - 3-Пирролили -но-(4-толил) пропЕ-енил 1 -2-пиридил пропЕ-енамидоуксусная кислота.Раствор изобутилхлорформата(5 мл) добавляют в перемешиваемый иоохлаждаемый (-25 С) раствор (Е)-3-(6-3-пирролидино-(4-толил)проп 40 45 50 55 формом. ХлороАормный экстракт промывают соленым раствором, сушат надСаС 1 и выпаривают, получая, камедь,которую растворяют в воде и промываютэфиром, подщелачивают концентрированным ИНз и реэкстрагируют эфиром.Эфирную фазу промывают соляным раствором, сушат, выпаривают и получаюттвердое вещество (2,13 г),ХроматограАию проводят на силикагеле, используя смесь этилацетат:метанол 3: 1 как элюэнт, получаяэтиловый эфир указанного в примере 1Осоединения, т.пл. 114-115,5 С.П р и м е р 8. Антигистаминная активность,А. Антигистаминная активность пч 1 го. Продольную мышцу выделяют изнеповрежденного илеума морской свинки(3,85 г) в дихлорметане (30 мл),содержащем И-метилморфолин (111 г).5Через 2 мин добавляют раствор хлоргидрата метилового эфира глициновойкислоты (1,25 г) и М-метилморАолин(1 г) в дихлорметане (25 мл), Смесьовыдерживают при 0 С в течение одного 1 О часа, затем обрабатывают растворомбикарбоната калия (12 мл, 2 М). Органическую фазу отделяют, промывают водой, высушивают и выпаривают. Полученный таким образом маслянистый 15 сложный эфир подвергают бмылению, иполученную кислоту закристаллизовывают из водного изопропанола. Указанноесоединение образует бесцветные призмы, т.пл. 257-8 С (разложение).20 П р и м е р 6. (Е)-3-16-1 3-Пирролидино-(4-трифторметилфенил)-пропЕ-енил -2-пиридилакриловая кислота,Используя методику примера 1 или2, получают (Е)-3-6-3-пирролидиноу-(4-трифторметилфенил)пропЕ-енил --2-пиридил) акриловая кислота, т. пл.223-225 С (разложение)П р и м е р 7. ЯОС 1 о (3,57 г) добавляют к раствору исходного материа ла по примеру 1 (6,50 г) в сухомСНС 1 (150 мл).Спустя час выдерживания при комнатной температуре, раствор охлаждаютва ледяной бане и добавляют 10 илпирролидина через две минуты. Выпаривают растворитель, получая темныйосадок, который разделяют смесью300 мл НС 1 и 100 мл эфира. Кислотныйслой промывают зАиром и затем хлоро(Е)-2-СН=СНСО, Н СН, 8,6зСН 6 9СН 8,49 СН 10,4 для органов при натяжении 300 мг, После установления равновесия в течение одного часа получают зависимости кумулятивной концентрации - реакции к гистамину. После промывания ткани инкубируют в течение одного часа с исследуемым соединением, а затем проводят опыт со второй зависимостью концентрация гистамина - реакция.Сдвигание вправо зависимости концентрация антагониста - реакция, полученное при действии антигистаминов, используют для построения графиков Шильда. Регрессия Ьо 8(дт) от Ьо 8(В), где с 1 г означает равноактивную реакцию в присутствии и в отсутствии антагониста, а 1 В 1 - молярную концентрацию антагониста, позволяет оценить РА . Данные приведены в табл.1.Т а б л и ц а 116057 6дения испытания (через 1 ч после введения дозы). Полную защиту определяют как отсутствие гистаминных симптомов в течение шести минут в аэрозольной камере,Результаты антигистаминных испытаний приведены в табл.2.Таблица 2 Соединение Эффективная доза ЕРТрипроли 15 дин 5,77 0,44 0,17 А Б В дополнение к результатам табл,2найдено, что соединение А может обеспечить очень длительную продолжительность антигистаминной активности(например, 11 мг/кг перорально представляет собой эффективную дозу защи 25 ты в течение 24 ч),Токсичность соединения 1 (К=СН з,. а=Ь=О) составляет 1000 мг/кг при введении крысам внутрибрюшинно при весе,животного 183 г.ЗО Формула изобретенияСпособ получения пирициловых соединений общей формулылкил или трифторметил; имо каждый равен 0 - 2, оторых не должна пресумма квьппать 2;их кислотно-аддитивных солей, сложных эфиров, или амидов, о т - ч а ю щ и й с я тем, что соедие общей формулы и Б. Антигистаминная активность п что. Морских свинок (Наг 1 еу самцы, 300-350 г) не кормят в течение20 ч, а затем им вводят через рот или внутрибрюшинно дозу исследуемого К 1 соединения. Через один час после введения дозы морских свинок помещают в чистую пластиковую камеру, которую насыщают и непрерывно загаэовы вают 0,25%-ным гистамином из аэро-, зольного распылителя. Определяют признаки гистаминной анафилаксии у морских свинок (например, кашель, чихание, сильные движения животом, цианонени зы или потерю ориентации), В исследу емых условиях контрольные животные коллапсируют в среднем в течение33 с. Эффективную дозу ЕР для защиты от гистамина рассчитывают на 55 основании анализа, В этом опыте Ежово1 показывает, что прн конкретной дозе 50% животных полностью защищено от воздействия гистамина ь время прове СИ 1 -СН СНСН 2) СО 28Заказ 3891/58 Тираж 370 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-полиграфическое предприятие, г, Ужгород, ул. Проектная, 4 где а,Ь,К, имеют указанные значения;К - (С;С)-алкил;Е - С,-С-ацилпоксигруппа илигалоген;подвергают взаимодействию с пирролицином в присутствии трифенилфосфин 16057 8палладия и образовавшийся сложныйэфир соединения общей .формулы 1 выделяют или в случае необходимости5гидролизуют и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно-адцитивной соли, или амида.