Способ получения -алкиловых эфиров 4 оксиацетоуксусной кислоты

(зФ С 07 С 69/1.2 ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ 1 ОСУДАРСТЕНН 11 й КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ(54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ С-С-АЛКИЛОВЫХ ЭФИРОВ 4-ОКСИАЦЕТОУКСУСНОИ КИСЛОТЫ, о т л и ч а ю щ и й с я .тем, что подвергают взаимодействию С(-С-алкиловые эфиры 4-хлорацето уксусной кислоты с натриевой, калиевой литиевой солью бензилового спир 1О та или смесью их при 0-40 С в среде тетрагидрофурана, диметоксиэтана, диоксана или диметилсульфоксида с последующим гидрогенолндом образующегося С(-С-алкилового эфира 4-бензилоксиацетоуксусной кислоты в среде этилацетата, этилового или изопропилового спирта при давлениио1-10 атм и 10-30 С в присутствии .5 Ж-ного палладия или-платины на угле, нли никеля Ренея.О Изобретение относится к способуполучения новых соединений - С -Салкиловых эфиров 4-оксиацетоуксуснойкислоты, которые могут быть применены в качестве исходного для получения тетроновой кислоты.Целью изобретения является получение новых соединений, являющихсяисходными для синтеза тетроновойкислоты,Изобретения иллюстрируются следующими примерами,П р и м е р 1, 7,56 г 80%-ногонатриевого гидрида, освобожденногоот вазелииового масла трехкратной 5промывкой петролейным эфиром (каждый раз по 30 мл, т.кип, 40-60 С),добавляют к 160 мл ТГФ, Затем приперемешивании добавляют 14,28. г бенэилового спирта в таких дозах, чтобы 20поддерживалась реакционная температура 40 С. После окончания выделенияводорода в течение 1 ч по каплямдобавляют раствор 19,74 г (95,5%-ный,0,1145 моль) 4-хлорацетоуксусного 25эфира в 80 мл ТГФ при 40 С. Послеперемешивания в течение 15 ч, причемтемпература понижается до комнатной, половину ТГФ упаривают в ротационном вакуумном испарителе. Остаток выливают тонкой струей в смесьиз 14,3 г концентрированной солянойкислоты и 150 г ледяной воды, причем значение рН после окончаниядобавки доводят до 5. После четырехкратной экстракцип эфиром проводят промывку и высушку, упаривают эфир на ротационном вакуумномиспарителе. Остаток перегоняют. Врезультате получают 22,52 г (83,27)этилового эфира 4-бензилоксиаце 40тоуксусной кислоты, т,кип. 126 С//0,4 мм, 21,24 г этого эфира., растворенного в этилацетате (100 мл),подвергают гидрогенолизу под давлением 3 атм в стальном автоклавеемкостью 200 мл и оснащенном электромагнитной мешалкой в присутствии1,05 г 5%-ного палладия на угле сводородом. После окончания реакции(около 2 ч) катализатор отфильтровывают и упаривают.фильтрат на ротационном вакуумном испарителе при35 С. Высушивают остаток в высокомвакууме, В результате получают13,4 г этилового эфира 4-оксиацетоуксусног кислоты в виде желтоватого масла (выход 837, считая на4-хлорэфир), Мол.вес 14 б,14,Вычислено, %: С 49,3; Н 6,9.С 6 НоОНайдено, %: С 49,;.Н 7,1,ИК (тонкая пленка), Полосы у3480 (очень незначительно), 2950(с, 2 Н) 3 =4,27 кв);=4,10(с).ОН у=3,2-3,7 ч./мил. Масс-спектр:М 164, М/е 115, 101, 88.П р и м е р 2, 22,68 г 807.-ногонатриевого натрия добавляют послепромывки петролейным эфиром к460 мл ТГФ аналогично примеру 1,перемешивают в течение 45 мин, покаплям добавляют 42,84 г бензилового спирта при 20-32 С. После оконочания выделения водорода в течение45. мин по каплям добавляют 54,2 г(97,5%=0,35 моль) метилового эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты прио20-32 С. Светло-коричневую суспензию перемешивают 4 ч при 20 С, потом выливают ее в раствор 92,9 гконцентрированной соляной кислотыв 400 мл воды, После экстракциисветло-. коричневой суспензии 3 порциями эфира (по 150 мп каждая)экстракты собирают и промывают двараза, причем каждый раз применяютпо 100 мл насыщенного раствора соляной кислоты. Эфирную фазу высушивают, потом фильтруют и упаривают вротационном вакуумном испаритепепри. 30-40 С. Остаток перегоняют,получают 45,1 г 58,1%) метиловогоэфира 4-бензилоксиацетоуксусной кислоты (т.кип. 26-129 С/1 мм).ИК (тонкая пленка). Полосы у1752 (очень незначительно), 1730(очень незначительно), 1325 (среднее), 1100 (среднее) смЯМР (ДМСО-дб). 8 =7,32 (м, 5 Н);1=4,51 (с, 2 Н); 8 =4,25 (с, 2 Н);8=3,62 (с, ЗН); о =3,60 (с, 2 Н),22,22 г этого эфира, растворенного в 100 мл уксусного эфира, подвергают гидрогенолизу в стальномавтоклаве емкостью 200 мл, оснащенном электромагнитной мешалкой, в присутствии 1,1 г 57.-ного палладия наугле, водородом и под давлением5 атм. После реакции отфильтровываюткатализатор и выпаривают фильтратна ротационном вакуумном испарителе при 30-35 С, Светло-коричневыйоостаток еще час высушивают в высо5 1 О 15 20 25 30 40 45 50 ком вакууме. В результате получают13,3 г метилового эфира 4-оксиацетоуксусной кислоты в виде желтой жидкости (выход 56%, считая на 4-хлорэфир).ИК (тонкая пленка). Полосы у3460 (среднее), 1750 (очень незначительно), 1440 (среднее), 1330(0,132 моль) бензилата калия, полученного из гидрида .калия и бензилового спирта и 19,74 г (0,1145 моль)этилового эфира 4-хлорацетоуксуснойкислоты в диметоксиэтане в течение15 ч при 30 С получают этиловыйэфир 4-бензилоксиацетоуксусной кислоты с выходом 20,30 г (выход 75%),П р и м е р 4. Аналогично примеру1 взаимодействием 9,65 г (0,066 моль)бензилата калия и 8,50 г (0,066 моль)бензилата натрия в соотношении 1:1,полученной из смеси гидрида натрияи гидрида калия и бензилового спирта, получают в диоксане в течение15 ч.при 30 С 19,74 г (0,1145 моль)этилового эфира 4-хлорацетоуксуснойкислоты и этилового эфира 4-бензилоксиацетоуксусной кислоты, 20,20 г(выход 74,7%).П р и м е р 5, Аналогично примеру1 взаимодействием 7,52 г (0,066 мол 4бензилата лития и 8,58 г 0,066 моль)бензилата натрия в соотношении 1:1,полученной из смеси гидрида лития игидрида натрия и бензилового спирта, в тетрагидрофуране при 30 Сов течение 1 О ч получают 19,74 г(0,1145.моль) этилового эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты и 17,60 гэтилового эфира 4-бензилоксиацетоуксусной кислоты (выход 65%).П р и м е р б. Аналогично примеру 1 подвергают взаимодействию17,17 г (0,132 моль) бензилата натрия 19,74 г (0,1145 моль) этиловогоэфира 4-хлорацетоуксусной кислотыв диметилсульфоксиде в течение 30 чпри 0 С, получают 19,6 г этиловогооэфИра 4-бензилоксиацетоуксусной 5кислоты (выход 72,5%).П р и м е р 7. Аналогично примеру 1 подвергают взаимодействию 17,17 г (0,132 моль) бензилата натрия 19,74 г (0,1145 моль)этилвогоэфира 4-хлорацетоуксусной кислотыв диоксане в течение 20 ч при 20 Содо получения этилового эфира 4-бензилоксиацетоуксусной кислоты с выходом 19,80 г (73%), Последнийзатем гидрогенизуют аналогично примеру 1, но в присутствии катализатора - 5%-ной платины на угле воУэтаноле при 1 О С и давлении 5 атм,Получают 12,13 г (72,5%) этиловогоэфира 4-оксиацетоуксусной,кислоты.П р и м е р 8. Аналогично примеру1 подвергают взаимодействию 17,17 г(0,132 моль) бензилата натрия19,74 г (0,1145 моль) этилового эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты вдиоксане в течение 20 ч при 30 Содо получения этилового эфира 4-бензилоксиацетоуксусной кислоты с выходом 18,80 г (69% ), Последний затемгидрогенизуют аналогично примеру1, но в присутствии катализатора -5%-ного палладия на угле в изооФпропаноле при 30 С и при давлении10 атм. Получают 11,49. г (68,7%)этилового эфира 4-оксиацетоуксуснойкислоты,П р и м е р 9. Аналогично примеру1 получают 20,00 г (выход 74%) эти-лового эфира 4-бензилоксиацетоуксусной кислоты, который гидрогенизуют,фразбавив в этилацетате, в присутствии 1,2 г никеля Ренея водородомпри давлении 5 атм. По завершенииреакции катализатор фильтруют, реакционную смесь упаривают. После высушивания остатка получают 12,3 г (выход 73,5%) этилового эфира 4-оксиацетоуксусной кислоты.П р и м е р 10. Аналогично примеру 1 17,17 г (0,132 моль) бензилата натрия подвергают взаимодействию с 19,74 г (0,1145 моль) этилового эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты в диоксане в течение 20 ч при 20 Со с выходом 19,80 г (выход 73%) метилового эфира 4-бензилоксиацетоуксусной кислоты. Последний, как в примере 1, но в присутствии катализатора платина на угле 5% , гидрогенизуют в этаноле при 20 оС и под давлением 1 атм.Получают 12,1 /г (выход 72,2%), этилового эфира 4-оксиацетоуксусной кислоты.10 15 50 П р и м е р 1, 460,00 мл тетрагидрофурана загружают в трехгорлую колбу на 1 л, снабженную магнитной мешалкой. Затем 24,84 г гидрида натрия (80 в вазелиновом масле,0,828 моль) 3 раза промывают по50 мл петролейного эфира, затем1 раз 50 мл тетрагидрофурана и добавляют после этого в атмосфере аргона к тетрагидрофурану в колбе.После этого добавляют 42,84 г(0,396 моль) бензилового спиртапо каплям с перемешиванием в течение 45 минут при 40 С, получая сеорую суспензию. Перемешивают при 40 Содо прекращения выделения Н в течение 2 ч, после чего, охлаждая водяоной баней, при 40 С по каплям добав 20ляют 67,7 г (0,43 моль) изопропилового эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты. По окончании добавления покаплям светло-коричневую смесь перемешивают 15 ч при комнатной температуре и выливают на 44,2 г концентрированной НС 1, разбавленной400 мл ледяной воды (0,43 моль).Светло-коричневый раствор 4 разаэкстрагируют эфиром по 200 мл, эфир 30ные растворы соединяют, сушат сульФатом натрия и упаривают на ротационном выпарном аппарате при 25 С,В качестве остатка получают 96,8 гкрасно-коричневого раствора (сырьевой продукт) из них 49,1 г перегоняют в глубоком вакууме с применением колонки Вигре длиной 10 см,получают фракцию 1=5,0 г (до 144 оС/(93,4 ,-ного) и 100 мв этилацетатаэат ружают в автоклав. В атмосфере азота добавляют 1,1 г 5 .-ного палладия на угле и трижды отмываютводородом. После этого при давленииот 3 до 7 атм и комнатной температуре 6 ч гидрируют до прекращенияпоглощения Н (валовое потреблениеН=8 атм , теоретическое количество Н 2 около 17 атм). Реакционнуюсмесь отфильтровывают с использованием целлита, затем отмываютэтилацетатом (20 мл) и концен-трируют на ротационном выпарном аппарате при 35 С. Светло-коричневыйоостаток.еще 1 ч сушат в глубокомвакууме, Получают 16,18 г (выход95 , считая на бензиловый эфир)изопропилового эфира 4-оксиацетоуксусной кислоты.ИКС (тонкий слой)1 3460 (О-Н),2950 (С-Н), .1722 и 1745 (С=О) смМАСС-спектр, м/с: 160 (М +1) 129,101, 45,ЯМР (СДС, 300 МГц), ;5,06 гентет, 1 СН, 4,38 с, 2 Н метилен (4-положение), 3,49 с, 2 Н метилен (2-положение), 3,45 с, 1 Н (ОН), 1,23,6 Н метил.П р и м е р 12. Аналогично примеру 11 взаимодействием 24,84 г(0,352 моль, 92,9%-ного) бутиловогоэфира 4-хлорацетоуксусной кислотыв течение 15 ч при 40-20 С получают 118, г сырого продукта, из которого 50,7 г перегоняют в вакууменаколонке Вигре (1 О см). Получают27,3 г (62,3% на хлорэфир) бутилового эфира 4-бензилоксиацетоуксуснойкислоты, т.кип. 130 С/0,02 мм.28,9 г указанного эфира (0,10 моль)в 100 мл этилацетата загружают вавтоклав, в атмосфере азота добавляют 1,1 г 5 -ного палладия на угле и гидрогенизуют при 3-7 атм и20 С. Получают 18,28 г (выход 95%на бензилоксиэфио) бутилового эфира4-оксиацетоуксусной кислоты.ИКС (тонкий слой): 3447 (ОН),2965 (С-Н), 1742 и 1725 (С=О) смМасс-спектр, м/е: 143 (М -СН. О),101,57.ЯМР-спектр (300 МГц, СЛС ), б:4,40.с, 2 Н метилен (положение 4)4,15, 2 Н, эфир, 3,53 с, 2 Н метиленЗаказ 5380/56 Тираж 384 Подписное ВНИИПИ Государственного. комитета СССР по делам. изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д.4/5Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул, Проектная, 4 71,1 1 Н (ОН), 1,64, 2 Н эфир, 1,39 М, 2 Н эфирные, 0,95 т ЗН эфир.Пример получения тетроновой ки" слоты из эфира 4-оксиацетуксусной кислоты;4,43 г этилового эфира .4-оксиацетоуксусной кислоты растворяют в 10 мл 18%-ной соляной кислоты и затем перемешивают 6 ч при комнатной температуре. Затем соляную кислоту отгоняют в вакуумном ротао ционном выпарном аппарате при 30 С, кристаллический остаток растворяют в небольшом количестве воды, а воду снова отгоняют в ротационном вакуум.ном выпарном аппарате.при темпе-.ратуре ниже 30 С. Это еще раз ловторяют заново с получением 3,0 гтетроновой кислоты степени чисто 5 ты 95,8%, что соответствует выходу100% в пересчете на этиловый эфир4-оксиацетоуксусной кислоты и 95,8%в пересчете на 4-бензилоксиэфир.Выход в пересчете на 4-.хлорэфир сос 1 О тавляет 79,7%.,Таким образом, данный способпозволяет получать исходное,уве"личивая выход тетроновой кислоты посравнению с известными синтезами15 52-43-44%, считая на хлорэфир,