Способ получения нафтидрофурилцитрата

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИН ЗА С 07 7/160 А 61 К 31 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИН ПАТЕНТУ ПОЛУЧЕНИЯ Н т л и ч а ю 131/23-045.825905.81 СПОСОБ ИТРАТА, о то нафти твию с л ТИ- и йргают ой в рофурил под монной кисл ческого растворит пр Ъ), 1 акАлен Эйо 6 по и. 1, о т л и я тем, что лимонную уют в виде многогидра иск 8430,(21) 3444 (22) 13.0 (31) 810 (32) 4. (33) Фра (46) 23, (72) Кар Александ мес (Фра (71) Сан (53) 547 (56) 1.кл. А 61 3,84. Бюл. Ьо БпазиолиШик (Ивейцарция)фи (Франция)722.07(088,8)атент Франции УК, оцублик. 196(54) (57) ДРОФУРИЛЦ ся тем,взаимодей среде орг кипячении2. Спо ющийс ту испольИзобретение относится к способу получения нового соединения - нафтидрофурилцитрата, который обладает фармакологическим и токсикологическим действием и может быть использован в медицине.Известен оксалат нафтидрофурила, который получают взаимодействием нафтидрофурила 2-тетрагидрофурил- -нафтил-(2-диэтиламиноэтил)-пропиона- О та формулыО сй, 1 " где СИ -СН-С-О-СН - ОН -М 82 2с,н,с щавелевой кислотой в среде органического растворителя при кипячении.Это соединение используется в медицине как метаболический и циркуляторный активатор и обладает активнымив отношении (кровеносных) сосудовсвойствами за счет спазмолитическогои симатолитического эффектов 1 3.Целью изобретения является получе.ние нового соединения - нафтидрофурилцитрата, обладающего ценными биологическими активными свойствами.Цель достигается тем, что согласноспособу нафтидрофурил подвергают30взаимодействию с лимонной кислотойв среде органического растворителяг:.ри кипячении,Причем лимонную кислоту исполь":уют в виде моногидрата. 35В качестве органического раство"рителя предпочтительно используютсмесь ацетона с этилацетатом.Ниже приводятся даннье биологических сравнительных испытаний оксалата 40и цитрата нафтидрофурила в отношенииопределения Л 50 у мышей и крыс, кардиореспиратарных эффектов после перфузии собаке и биорезервов, реализуемых у человека.П р и м е р, 2,5 л ацетона смешивают с 2,5 л этилацетата, 500 г(1,30 моль) очищенного нафтидрофурилового основания и 2,74 г (1,30 моль)моногидратиронанной лимонной кислоты,50затем доводят до температуры кипе- "ния с обратным холодильником и охлаждают до 5 С, Осадок отфильтровываюти высушивают. Вес: 640 г (выход 857),т,пл. Около 84 С, 55,3 то соединение перекристаллизуютиз 4 л смеси апетои с этилацетатомв соотношении 1: (по объему),Вес: 590 г (выход после перекристаллизации 927), т.пл. около 86 С,Найдено: С 62,01; Н 7,13; Ю 2,48.2 Ф .ЗЪ .ЭВычислено: С 62,59; Н 7,18; М 2,48.1 езультаты токсикологических, фармакологических и клинических испытаний.Х. Токсикологическое испытание.Опыты осуществлены на мышах и крысах, двумя путями введения - катетеризмом желудка и внутривенно.1.1, Испытание на мышах, Каждая испытываемая доза вводилась партии изО самок мышек вида 81.яя весом по22-25 гВвводились две соли нафтидрофурила: перорально - в виде суспензии в одном растворе гуммиарабикас 5 р. 100 и в объеме 20 мл/кг;внутривенно - в виде водного раствора хлористого натрия с 9 р, 1000 и вобъеме 0 мг/кг, Ы 50 рассчитываласьпо методу пробы (ргоГ 1.гя),1.1, Введение кататеризмом желудка. Ы 50 /24 ч/кг составляла668,40 кг нафтидрофурилоксалата и1224,79 мг для нафтидрофурилцитрата.1.1.2, Введение внутривенно,ЕП 50 /24 ч/кг составляла 18,ч 0 мг длянафтидрофурилоксалата и 22,28 мг длянафтидрофурилцитрата,1.2. Испытание на крысе. Используемый метод тот же, что для мыши. Самцы крыс вида Ю.яраг имели вес по180-210 г. Ввводимый объем перорально составлял 15 мл/кг, а внутривенно2 мл/кг.1,2,1 Введение кататеризмом желука. 1,Р, /24 ч/кг составила 11,08 мгдля нафтидрофурилоксалата и 13,56 мгдля нафтидрофурилцитрата. Полученные результаты показываютчеткое различие, лучшую толерантностьв пользу нафтидрофурилцитрата. Так,например, Ь 3 /24 ч/кг перорально более 83,2 р. 100 у мыши в 48 р. 100у крысы по отношению к нафтидрофурилоксалату,Т 1. Фармакологическое испытание,Кардиореспираторные испытания после перфузии были осуществлены на10 самцах собак породы В 1 ад 1 е весомпо 13-16 кг.Животных помещали под перфузию либо нафтидрофурилоксалата, либо нафтидрофурилцитрата при концентрации1,5 мг/кг мин со скоростью 5 мл/минвплоть до гибели животного.Таким образом, проявляется четкое различие в пользу нафтидрофурилцитрата в отношении достижения остановки дыхания и сердечного коллапса. Сле довательно, лучшую толерантность и лучШую сердечную и респираторную ак- тивность имеет цафтидрофурилцитрат 3 1082Испытуемые продукты предварительно растворяли в водном растворе хлористого натрия с 9 р. 1000,ЭкспериментПосле анестезии нембуталом и хлоразолом, артериальное давление поднималось в уровень с сонной и феморальной артериями через посредство элементов давления (де се 11 и 1 ев йе ргевззлп) типа БасЬаш. ОЭлектрокардиограмма регистрировалась согласно стандартному отклонению 0и позволила рассчитать про 11должительность интервала РР и чистоту сокращений сердца после обработки 15биотахометром типа Иагсо, Венозноедавление контролировалось на уровнеяремной вены за счет ячейки давлениятипа БаЬаш. Изменения амплитуды силы сокращения сердца измерялись с 20помощью измерителя воздействия налевом желудочке параллельно межжелудочковой борозде,Одним и тем же методом электромагнитной дебитометрии (с помощью магнитного расходометра) измеряли триобъема крови: артериальный, феморальный и каротидный дебит; дебит сердцана уровне восходящей аорты груднойклетки. Из этого параметра рассчитывают работу сердца, объем систолического выбрасывания и общие периферические сопротивления. Термопарныйзонд, помещенный на выходе трахеотомической канюли, позволяет опреде 35лять частоту и амлитуду дыхания, Всеэти параметры регистрируются одновременно на полиграфе Бекмана.Результаты в описанных экспериментальных условиях, которые позволяют определять минимальные смертельные дозы солей нафтидрофурила,11,2.1. Остановка дыхания обнаружена при 28+5 мг/кг для нафтидрофурилоксалата и при 41+4 мг/кг для45нафФидрофурилцитрата.11.2.2, Сердечно-сосудистый коллапс возникает вследствие введениядоз 33+4 мг/кг для нафтидрофурилоксалата и 45+3 мг/кг для нафтидрофурилцитрата.50 323 4по сравнению с нафтидрофурилоксалатом точно также, как и в случае сердечно-сосудисных параметров, измеренных в процессе осуществляющейсяперфузии.Необходимо отметить, что для устранения возможного действия, свойственного оксалатной или цитратной час"ти испытуемых молекул, проведены контрольные испытания на собаках, которые получали в тех же экспериментальных -условиях либо оксалат натрия, либо цитрат натрия. Перфузияпродолжалась в течение 50 мин, причем наблюдаемые параметры не имелини малейшего изменения, (если однасобака получала либо нафтидрофурилоксалат, либо нафтидрофурилцитрат, онане переносила больше 25 мин перфузии111. Клиническое испытание.111.1. Цель испытания - сравнениена человеке биорезерва нафтидрофурилоксалата и нафтидрофурилцитрата, биозапас, который оценивается путем измерения плазматических процентныхсодержаний и путем определения из"менений объема вен,111,2, Иатериал и метод,111.2.1 Опыт проводился на 12пациентах (9 женщин и 3 мужчин) сред-.ний возраст 52,5 г.111.2.2. Описание исследования,Каждый пациент получал перорально,по меньшей мере с интервалом в8 дн., либо 300 мг нафтидрофурилоксалата, либо 300 мг нафтидрофурилцитрата. За 1 О ч до приема лекарства идо 4 ч спустя приема пациенты непринимали пищевых продуктов. Пробывенозной крови собирали на гепаринфторид, процентное содержание в плазме нафтидрофурила определяли по методу Гоп йапе еа 1 во ввемя 0 (довведения); 0,5; 1; 1,5; 2; 3; 4; ь;8 и 12 ч спустя после введения тойили другой соли нафтидрофурила. Кроме того, каждые полчаса наряду с введением испытуемых продуктов . измеряли расширение сосудов, получаемое засчет той или другой соли цлфтидрофурила, после предварительного расширения сосудов благодаря повторяемомувведению дигидроэрготамица согласнометоду ТЬеГаи 11 еса 1, краткое описание которого дано ниже,Способ основан ца оптическом определении калибра поверхностной веныруки при стандартном, вызывающем прилив крови, давлении. Кульминационный1082323 пункт соответсттзующей вены тыльцои поверхности руки отмечался крестом, написанным китайской тушью, тяциецт находится в условиях поддерживаемой постоянной температуры, его верхняя 5 конечность находится на жесткой шине под углом 30 по отношению к гориэоцотали таким образом, чтобы поверхностные вены были целиком коллабированы. Бинокулярный микроскоп, оптичес Т 0 кая ось которого точно расположена на перпендикуляре к поверхности кажи, отрегулирован на образующий метку крест, Спустя 1-2 мин после нане сения жгута для зажимания артерии 5 конечности осуществляют точную установку и рассматривают соответствующую поверхностную вену как полностью сосудорястт 1 иреттную, тогда произвольно, задают значение 100 диаметру рассмат О ринаемой вены, Затем (нремя 0) пациенту вводят дозу 2 мг дигидроэрго" тдмина (ДГ;3) и спустя 90 мин вводят Т 11,3. Результаты, Усредцеццые полученные результаты представлены н табл,и 2. В табл. 1 представлены процентные плдзматические содержания, мкг/мл; в тдбл, 2 - процентные значения остлточцого расширения сосудов после введения цафти" дрофурилоксалатя и цяфтидрофурилцитрдтл,Т а б л и н я 1 Время введения ве 1 цества, Т, ч Введенное вещество Площадь под кривыб 8 2ми 1 15 1 2 3 4 0,5 Нафтидрофурилок- салат 1,22 1,11 0,69 0,58 0,24 0,13 0,05 0,02 0,01 2,56 Нафтидрофурилпитра.т 2,90 2,47 1,68 1,05 0,60 0,42 0,24 0,08 0,02 6,30 Т а б л и ц д 2 Время введения вещества, Т, ч Площадь0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,54 4,5 5 5,5 6,вьгми Введенное вещество Нафтидрофурилоксдлят 0 69 87 6 35 22 13 4 0 0 0 0 0 145,5 Нафтилрофурилцигрят 0 28 35 48 65 83 91 78 56 39 22 4 0 260,5 ково бы не было няблюдльмое вр,1 я, количестно няфтидрофури.тл всгд;1 в пользу цитратя, что 11 о;л врждя ется площадью под 11 рт 1 Ттой, которая претерпевает у 11 т 111 цци до 146 р. 100, всег 1 л ц 11 л ь 1;цитрата. Результаты ц 1.ледонацця следующие 111.3. Плдэмлтичсские процентные содерждция. И:1 тлбл, 1 видно, что биозапяс 1111 тр 1 ттд цлфтидрофуриля болеЕ зцячителы 11,111, 1 м цлфтипрофурилоксалдта, кр 11 м того ои рл 11 рострацяется (ряст 51 т 11 в 111.1 т) 1 т 1 1 Трь 1 циибо кя через каждые 30 мин в тчепце всейпродолжительности опытд (б ч) по0,5 мг ДТЭ, Зти дозы были выбраныно время предварительных испытаний,которьТе позволили получить непрерывное расширение сосудов без вторичныхсимптомон для пациента, Во время1,5 ч пациенту вводят в одну дозу иза один раз либо 300 мг цяфтидрофурилоксалатя, либо 300 мг цафтидрофурилцитрятл. Диаметр поверхностнойвены измеряется каждые полчаса в течение 6 ч.7 108232111,3.2, Сосудорасширение 1,табл, 21Подтвержден повышенный и всегда впользу нафтидрофурилцитрата биозалас,но, кроме того, и довольно удивительно четко (замедленный) пролонгированный во времени эффект (максимальное )сосудорасширение наблюдается за 0,51 ч для нафтидрофурилоксалата, длянафтидрофурилцитрата - за 2,5-3 чКроме того, площади под кривыми сосу Одорасширения,сосудорасширения/ч,соответственно получаются в среднем145,5 для нафтидрофурилоксалата и260,5 для нафтидрофурилцитрата,Таким образом, в токсикологическом плане нафтидрофурилцитрат явнолучше переносится чем нафтидрофурилоксалат, причем наблюдаемые Ю взначительном объеме в пользу нафтидрсфурилцитрата, В фармакологическом 2 Оплане толерантность, сердечная и респираторная активность также подверждают пользу нафтидрофурилцитрата. Вклиническом плане биозапас подтверждает пользу нафтидрофурилцитрата, 25поясняется площадью под кривой тоже самое имеет значение для теста3 Ье Ьоо 1 и др., но минимальное сосудорасширение проявляется для нафтидрофурилцитрата, а для нафтидрофурилоксалата не проявляется наблюУдается четко запаздывающий эффект вовремени.Токсикологические, фармакологические и клинические характеристики35нафтидрофурилцитрата, который посравнению с нафтидрофурилоксалатомприводит к лучшей толерантности, лучшей активности, лучшему биозапасу ипролонгированному во времени эффектуй,подтверждают лучшую адекватностьнафтидрофурилцитрата, его терапевтической функции, например, при лечении артериита конечностей, заболевания Каупацй и циркуляторной церебральной недостаточности.Лечебное средство может быть дляорального введения в виДе таблеток,дражированных таблеток или желатинозных капсул с.лекарством. Оно также может быть для парентеральноговведения в виде растворов, вводимыхпутем инъекции внутримышечно или вну"тривенно или за счет веноэной перфузии.Каждая разовая доза содержит предопочтительно 0,010-0,500 г действующего начала, причем вводимые в деньдозы могут изменяться от 0,04 до 1 гдействующего начала в зависимостиот возраста пациента и серьезностизаболевания.Ниже дано несколько фармацевтических составов лекарства,Таблетки. Нафтидрофурилцитрат0,200 г, эксципиент: кукурузный крах"мал, альгининовая кислота, перистон,стеарат магния, тальк.Дражированные таблетки. Нафтидрофурилцитрат 0,150 г эксципиент;тальк, поливинилпирролидон, стеаратмагния, гуммиарабик, глюкоза, белыйвоск, карнаубский воск, лактоза,окись титана.Желатинозные капсулы с лекарствомНафтидрофурилцитрат 0,050 г. Эксципиент: тальк, стеарат магния.Раствор для инъекции. Нафтидрофурилцитрат 0,040 г, эксципиент: иэотонический растворитель до объема 5 мл. Составитель И, ДьяченкоРедактор Н. Джуган Техред Л.Коцюбняк Корректор Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Заказ 1578/54 Тираж 410 ПодписноеВНИИПИ,Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5