Способ получения 3, 2-с-или 2, 3-с-тиенопиридинов или их солей

Союз Советских Социалистическик Республик(511 М. Кл.з С 07 О 495/04// 61 1 31/38 Государственный комитет СССР по делам изобретений н открытий(53) УДК 547.834. .2.07(088.8) Дата опубликования описания 280.81(72) Авторы изобретения Ине, транцы Даниель Фреель и Жан-Пьер Иаффран(11): где Н и Н - каждый водород, алкил1с 1-8 атомами углерода, алкенил или алкинил с 2-4 атомами углерода; фенил, трифторметилфенил, бензиЛ, галоидбенэил, неэамещенный или замещенный 20 1-3 метоксигруппами фензтил, пиридилметил, тиенилэтил,группа где и = 2 или. 3, й и й, - алкил с 1-4 атомаж углерода изти й и В 4 вместе с атомом азотаобРаэУют моРфолиногРУппу, или 1 и В,гвместе с атомом азота образуюе пи 11 оолидинопиперидийо-, морфолиногруппу,или незамещенной или эамещенной привтором атоме азота,алкилгруппой с1-4 атомами углерода, неэамещелнойили замещенной галогеном, метоксиили алкилгруппой с 1-4 атомами угле-рода фенилгруппой, или бенэилгруппой, пиперазинил,или их солей, которые обладают биологической активностью и могут поэтому найти применение в медицине.Известно получение амидов взаимодействием сменанных ангидридов с аминами 1 ).Цель изобретения - получение новыхтиенопиридинов, которые бы обладалибиологической активностью.Поставленная цель достигается тейполучением новых (3,2-с)- или (2, 3-с)-тиенопиридинов формУл (1) или(11), заключакщийся в том, что смешанный ангидрид формул (11) или (1 Ч)О Ои 1 с-О-с -бав8О О или 8, гНй,Ргде Р и Р имеют вышеуказанные значения,в среде инертного растворителя притемпературе от -5 С до +15 С с последуюшим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли,например хлоргидрата или оксалата.В качестве инертного растворителяиспользуют хлороформ,хлористый метилен .и бензол.П р и м е р 1. б -Метиламинокарбонил-(3; 2-с)-тиенопиридин.К раствору 10 г (0,050 моль)6-карбокси-(3,2-с)-тиенопиридина и5,6 г (0,057 моль) триэтиламина в500 мл сухого хлороформа медленно до-.бавляют при 10 С и интенсивном перемешивании 6,2 г (0,057 моль) этилхлорформиата. По окончании добавления перемешивание продолжают 40 мин прикомнатной температуре, после чего креакционной смеси добавляют по каплям раствор 2 г. (0,064 моль) метиламина в 50 мл бензола. Реакционнуюсмесь выдерживают при комнатной температуре 4 ч, отгоняют досуха растворитель, извлекают остаток эфи 30ром. Эфирную фазу промывают воднымнасыщенным раствором бикарбонатанатрия, сушат над сульфатом натрияи отгоняют растворитель досуха,Твердый остаток перекристаллизовывают из смеси бензол - диизопропиловый эфир. Получают светло-розовыекристаллы с т.пл. 99 С. Выход 79.П р и м е р 2. б-(-Диметиламиноэтиламинокарбонил-(3,2-с)-тиенопиридин, 40К раствору 10 г (0,056 моль)б-карбокси-(3,2-с)-тиенопиридина и5,6 г (0,057 моль) триэтиламина в300 мл сухого хлороформа медленнодобавляют при интенсивном перемешивании, поддерживая при этом температуру 10 ОС, 6,2 г (0,057 моль)этилхлорформиата. По окончании добавления перемешивание продолжают40 мин при комнатной температуре,после чего к реакционной смеси добавляют по каплям 5,4 г (0,061 моль)-диметиламиноэтиламина, Реакционнуюсмесь выдерживают при комнатной температуре.3 ч.30 мин отгоняют досухарастворитель и извлекают остаток1 н. соляной кислотой. Водную кислотную фазу промывают сначала эфиром,затем подщелачивают б н. едким натром и экстрагируют хлористым метиленом. Полученный экстракт хлористого 60метилена сушат над сульфатом натрияи отгоняют растворитель досуха. Маслообразный остаток подвергают очистке через его дихлоргидрат. Получаютснетло-коричневые кристаллы с т.пл. 65 170 С (изопропанол - метанол). Выход 75.П р и м е р 3. 4-п-хлорфенил-пиперазинил-карбонил-(2,3-с) --тиенопиридин,К раствору 12 г (0,067 моль)5-карбокси-(2,3-с)-тиенопиридина и6,9 г (0,068 моль) триэтиламина в250 мл сухого хлороформа медленнодобавляют при интенсивном переме 1 шивании, поддерживая при этом температуру 10 С, 7,3 г (0,068 моль)этилхлорформиата. После окончаниядобавления перемешивание продолжают 50 мин при комнатной температуре,после чего добавляют по каплям 13,2 г(0,067 моль) п-хлорфенилпиперазина,растворенного в 50 мл хлороформа.Реакционную смесь выдерживают прикомнатной температуре 5 ч отгоняютдосуха растворитель и извлекают остаток хлористым метиленом. Хлористометиленовый экстракт промывают насыщенным водным раствором бикарбонатанатрия, сушат над сульфатом натрия иотгоняют растворитель досуха. Получаемые кристаллы подвергают очисткехроматографическим методом на колонке с окисью кремния (элюэнт - этилацетат). Получают белые кристаллы ст.пл, 170 С (изопропанол - диизопропиловый эфир), Выход 41.П р и м е р 4, б-Этиламинокарбонил-(3,2-с)-тиенопиридинСоединение получают аналогичнопримеру 1 из б-карбокси(3,2-с)-тиенопиридина и этиламина. Получают кристаллы светло-коричневого цвета ст.пл. 110 ОС (диизопропиловый эфир).Выход 87.П р и м е р 5. 5-Изопропиламинокарбонил-(2,3-с)-тиенопиридин.Соединение получают аналогичнопримеру 1 из 5-карбокси-(2,3-с)-тиенопиридина и изопропиламина. Получают кристаллы светло-коричневогоцвета с т.пл. 102 С (диизопропиловый эфир), Выход 80.П р и м е р б. б-н-Бутиламинокарбонил-(3,2-с)-тиенопиридин.Соединение получают аналогичнопримеру 2 из б-карбокси-(3,2-с)-тиенопиридина и н-бутиламина. Хлоргидрат вещества имеет вид оранжевожелтых кристаллов с т.пл. 104 С(ацетонитрил), Выход 55,П р и м е р . 7. б-Октиламинокарбонил-(3,2-с)-тиенопиридин.Соединение получают аналогичнопримеру 1 из б-карбокси-(3,2-с)в .тиенопиридина и октиламина, Получают кристаллы белого цвета с т,пл.63 С (диизопропиловый эфир). Выход54.П р и м е р 8. б-Диметиламинокарбонил-(3,2-с)-тиенопиридин.Соединение получают аналогичнопримеру 1, исходя из б-карбокси в(3,2-с)-тиенопиридина и диметиламина. Получают белые кристаллы ст.пл. 93 ОС (диизопропиловый эфир) .Выход 55.П р и м е р 9, б-Диэтиламинокарбонил-(3,2-с)-тиенопиридин.Соединение получают аналогичнопримеру 1 из б-карбокси-(3,2-с)-тиенопиридина и диэтиламина, Получают светло-коричневые кристаллы ст.пл, 119 ОС (диизопропиловый эфир).;Выход 80.30П р и м е р 10. 1-Пирролидинил-б-карбонил-(3,2-с)-тиенопиридин,Соединение получают аналогичнопримеру 1 из б-карбокси-(3,2-с)-тиенопиридина и пирролидина. Вещество представляет собой белые кристаллы с т.пл. 105 С (диизопропиловыйэфир). Выход 52.П р и м е р 11. б-Пиперидинокарбонил-(3,2-с)-тиенопиридин.Соединение получают аналогично 20примеру 1, исходя из б-карбоксив(3,2-с)-тиенопиридина и пиперидина.Вещество представляет собой светлокоричневый порошок с т.пл. 145 ОС(диизопропиловый эФир). Выход 96, 5П р и м е р 12. 1-Морфолинокарбонил-(3,2-с)-тиенопиридин.Соединение получают аналогично примеру 1, исходя из б-карбокси-(3,2-с)-тиенопиридина и морфолина. Веществопредставляет собой белые кристаллы.с т.пл. 136 С (бензол - диизопропиловый эфир), Выход 79.П р и м е р 13. 5-Бензиламинокарбонил-(2 З-с)-тиенопиридин.35Соединение получают аналогичнопримеру 1, исходя из 5-карбоксив(2,3-с)-тиенопиридина и бензиламина.Вещество представляет собой светлокоричневые кристаллы с т.пл. 113 С(изопропиловый спирт). Выход 75. 40П р и м е р 14. б-о-Хлорбенэиламинокарбонил-(3,2-с)-тиенопиридин.,Соединение получают аналогичнопримеру 1, исходя из б-карбокси-(3,2-с)-тиенопиридина и о-хлорбензиламина. Вещество представляет собой светло-коричневый порошок ст.пл. 169 С (метиловый спирт). Выход 58.П р и м е р 15. б-Фенэтиламинокарбонил-(3,2-с)-тиенопиридин.Соединение получают аналогичнопримеру 1, исходя из б-карбоксив(.3,2-с)-тиенопиридина и фенэтиламина. Вещество представляет собойсветло-коричневые кристаллы с т.пл.127 С (изопропиловый спирт - диизопропиловый эфир). Выход 66.П р и м е р 16. б-Аллиламинокарбонил-(3,2-с)-тиенопиридинСоединение получают аналогично 4 Опримеру 1, исходя из б-карбокси-(3,2-с)-тиенопиридина и аллиламина.Его оксалат представляет собой белыекристаллы с т.пл. 131 С (этилацетат).Выход 54. 55 П р и м е р 17. б-Пропаргиламинокарбонил-(3,2-с)-тиенопиридин.Соединение получают аналогичнопримеру 1, исходя из б-карбоксив(3,2-с)-тиенопиридина и пропаргиламина. Вещество представляет собойсветло-розовые кристаллы с т,пл.134 С (изопропиловый спирт - диизо,пропиловый эфир), Выход 60.П р и м е р 18. бДиэтиламиноэтиламинокарбонил-(3,2-с)-тиенопиридин.Соединение получают аналогичнопримеру 2, исходя из б-карбоксив(3,2-с)-тиенопиридина и Р -диэтил-.аминоэтиламина. Дихлоргидрат вещества представляет собой светло-коричневые кристаллы с т.пл. 145 С (изопропиловый спирт - метиловый спирт),Выход 81,П р и м е р 19. бМорфолиноэтиламинокарбонил-(3,2-с)-тиенопиридин.Соединение получают аналогичнопримеру 2, исходя из б-карбоксив(3,2-с)-тиенопиридина и,6 в (2-аминоэтил)-морфолина. Вещество представляет собой белые кристаллы с т.пл.104"С (диизопропнловый эфир в .изопропиловый спирт). Выход 71,П р и м е р 20. бДиметиламинопропиламинокарбонил-(3,2-с)-тиенопиридин.Соединение получают аналогичнопримеру 2, исходя из б-карбоксив(3,2-с)-тиенопиридина и у-диметиламинопропиламина. Дихлоргидрат вещества представляет собои светло-коричневые кристаллы с т.пл. 146 С(этанол). Выход 77.П р и м е р 21. 5-(4-Пиридилметил)-аминокарбонил-(2,3-с)-тиенопиридин.Соединение получают аналогичнопримеру 3, исходя из 5-карбоксив(2,3-с)-тиенопиридина и 4-аминоэтилпиридина. Вещество представляетсобой светло-коричневые кристаллыс т,пл, 167 С (изопропанол - диизопропиловый эФир). Выход 78.П р и м е р 22. б-(4-Пиридилметил)-аминокарбонил-(3,2-с)-тиенопиридин.Соединение получают аналогичнопримеру 3, исходя из б-карбоксив(3,2-с)-тиенопиридина и 4-аминометилпиридина. Вещество представляет собой оранжевые кристаллы с т.пл,146 ОС (этилацетат), Выход 98.П р и м е р 23. 5-(3-Метилпиридил)-аминокарбонил-(2,3-с)-тиенопиридин.Соединение получают аналогичнопримеру 3, исходя из 5-карбоксив.(2,3-с)-тиенопиридина и 3-аминоэтилпиридина. Вещество представляет собойсветло-коричневые кристаллы с т.пл.143 ОС (изопропанол - диизопропиловый эФир). Выход 73.П р и м е р 32. 5-Карбамил-(2,3-с)-тиенопиридин.Соединение получают аналогичнопримеру 1, исходя из 5-карбоксив(2,3-с)-тиенопиридина и аммиака.Вещество представляет собой белыекристаллы с т.пл, 200 С (ацетонитрил). Выход 76П р и м е р 335-Фенэтиламинокарбонил-(2,3-с)-тиенопиридин,Соединение получают аналогичнопримеру 1, исходя из 5-карбонил 2 О в (2,3-с)-тиенопиридина и фенэтиламина. Вещество представляет собойсветло-коричневые кристаллы с т,пл.130 ОС (изопропанол - диизопропиловыйэфир). Выход 79.25 П р и м е р 34. 6-(4-Бензил-пиперазинил) в .карбонил-(3,2-с) --тиенопиридин.Соединение получают аналогичнопримеру 3, исходя из 6-карбокси-(3,2-с)-тиенопиридина и 1-бензилпиперазина, Вещество представляетсобой белые кристаллы (дихлоргидрат)с т.пл. 187 С (изопропанол - этанол).Выход 49.П р и м е р 35. 6-(3,4-Диметоксифенэтил)-аминокарбонил-(3,2-с)- -тиенопиридин.Соединение получают аналогичнопримеру 1, исходя из 6-карбокси"(3,2-с)-тиенопиридина и 3,4-ди метоксифенэтиламина. Вещество представляет собой белые кристаллы ст.пл. 125 С (изопропанол - диизопропиловый эфир), Выход 77.П р и м е р 36. 5-(3,4-Диметокси 4 Фенэтил)-аминокарбонил-(2,3-с)- -тиенопиридин.Соединение получают аналогичнопРимеРУ 1, исходя из 5-карбокси"(2,3-с)-тиенопиридина и 3,4-димео токсифензтиламина. Вещество представляет собой, белые. кристаллы ст.пл. 125 ОС (изопропанол - дииэопропиловый эфир). Выход 73.П р и м е р 37. 6-(4-Метил-пиперазинил)-карбонил-(3,2-с)- -;тиенопиридин,Соединение получают андлогичнопримеру 1, исходя иэ 6-карбокси-(3,2-с)-тиенопиридина и 1-метилпиперазина. Малеатвещества пред 60 ставляет собой светло-коричневыйпорошок с т.пл. 168 С (изопропанол).Выход 83.П р и м е р 38. 6-2-(2-Тиенил)- -этиламинокарбонил)-(3,2-с)-тиено 65 пиридин. П р и.м е р 28. 6-(4-м-ХлорФенил-пиперазинил)-карбонил-(3,2-с)тиенопиридин,Соединение получают аналогичнопримеру 3, исходя из 6-карбокси-(3,2-с)-тиенопиридина и 1-м-хлорФенилпипераэина. Вещество представ-.ляет собой. белые кристаллы с т.пл.157 С (зтилацетат). Выход 52,П р и м е р 29. 6-(4-.п-Метоксифенил-пиперазинил)-карбонил-(3,2-с)-тиенопиридин.Соединение получают аналогичнопримеру 3, исходя иэ 6-карбоксив(3,2-с)-тиенопиридина и 1-п-метоксифенилпиперазина. Вещество представ"ляет собой белые кристаллы с т.пл.152 С (этилацетат - диизопропиловыйэФир). Выход 72.П р и м е р 30. 5-(4-о-Метоксифенил-пиперазинил)-карбонил-(2,3-с)-тиенопйридин,.Соединение получают, исходя из5-карбокси-(2,3-с)-тиенопиридина и1-о-метоксифенилпиперазина, аналогично примеру 3, Вещество представ-,ляет собой светло-коричневые кристаллы с т.пл. 171 С (изопропанол). Выод 62,с П р и м е р 24.6-(3-Пиридилметил)-аминокарбонил-(3,2-с)-тиено-.пиридин.Соединение получают .аналогичнопримеру 3, исходя из 6-карбоксив(3,2-с)-тиенопиридина и 3-аминоэтилпиридина, Вещество представляет собой светло-коричневые кристаллы, с .т. пл. 137 С (этилацетат). Выход 55.П р и м е р 25. 6-(3-Трифторметилфенил)-аминокарбонил-(3,2-с)-тиенопиридин.Соединение получают аналогично;.примеру 1 исходя из 6-карбоксив(3,2-с)-тиенопиридина и м-трифторметиланилина. Вещество представляетсобой светло-коричневые кристаллыс т.пл. 151 ОС (изопропанол - диизопропиловый эфир). Выход 62.П р и м е р 26, 6-(4-п-Толил-пиперазинил)-карбонил-(3,2-с)-тиенопиридин,Соединение получают аналогичнопримеру 3, исходя иэ карбокси-(3,2-с)-тиенопиридина и .1-п-толилпипера-зина, Вещество представляет собойсветло-коричневые кристаллы с т.пл.150 С (изопропанол - диизопропиловый эфир). Выход 82.,П р и м е р 27. 6-(4-о-Хлорфенил-1-пиперазинил)-карбонил-(3,2-с)- -тиенопиридин.Соединение получают аналогичнопримеру 3, исходя из 6-карбоксив(3,2-с)-тиенопиридина и 1-о-хлорфенилпиперазина. Вещество прецставляет собой светло-коричневые кристаллыс т.пл. 140 С (изопропанол - диизопропиловый эфир), Выход 52.П р и м е р 31. 6-Карбамил- -(3,2-с)-тиенопиридин.Соединение получают аналогично примеру 1, исходя из 6-карбонси- "(3,2-с)-тиенопиридина и аммиака. Вещество представляет собой белые кристаллы с т.пл. 172 С (ацетонитрил). Выход 68.Продолжение табл. 1 10 184 130 350 12 65 18 90 22 96 105 Кроме того, проведенные опыты по изучению острой, хронической, субхронической и замедленной токсичности для различных животных дают возможность говорить об отсутствии какой-либо локальной или общей реакции на указанные соединения, возбуждения или.аномального поведения при биохимических исследованиях, а также каких-.либо отклонений при проведении микцоскопических или макроскопических исследований.11. Изучение фармакологических свойств.1. Активность в качестве успокаивающих средств (седативная активность).Щ. Изучение поведения.Данные опыты проводились согласно известному способу Сэмюэла Ирвина. Производные общих формул (1) и (11) вводились мышам перорально в дозе 100 мг/кг. За прошедшими подобную обработку животными наблюдали 4 сут после введения препарата. При этом изучалось и оценивалось их по- . ведение на основании различных физиологических параметров (температура, сердечная и дыхательная деятель" ность). У обработанных животных было замечено отчетливое ослабление моторной активности и мждечного тонуса, а также снижение состояния тревоги и ослабление реакций на шум и на окружающую среду.Б). Влияние на гипнотическое воздействие.Соединения согласно общим форму-: лам (1) и (11) весьма значительно усиливают гипнотическое воздействие. Введение нескольким группам мышей соединений перорально в дозе 100 мг/кг за 30 мин до введения инфрагипнотической дозы пентобарбитал;. натрия внутрибрюшинно вызывает. заметное уси ление действиябарбитурата по сравнению с контрольными животными, не прошедшими обработки указанными соединениями. Число заснувших мышей, среднее время засыпания и продолжительность сна заметно увеличиваются а ф 1 2 Получают аналогично примеру 1 из б-карбокси-(3,2-с)-тиенопиридина и 2-(2-тиенил)-этиламина. Белые. кристаллы, т. пл. 114 С (изопропанол). Выход 57.П р и м е р 39. 5-12-(2-Тиенил)- -этиламинокарбонил 1-(2,3-с)-тиенопиридин.Получают аналогично примеру 1 из 5-карбокси-(2,3-с)-тиенопиридина и 2-(2-тиенил)-этиламина, Белые кристаллы, т.пл. 120 С (изопропанол), Выход 72.П р и м е р 40., б-(1-Пиперазинилкарбонил)-(3,2-с)-тиенопиридин. 24Получают аналогично примеру 3, из б-карбокси-(3,2-с)-тиенопиридина 15 31 и избытка пиперазина. Дихлоргидрат, кристаллы цвета охры, т.пл. 200 С (метанол - вода). Выход 30.П р и м е р 41. б-(2-Пиридил)- -метиламинокарбонил-(3, 2-с)-тиенопи ридин.Получают аналогично примеру 1, йэ б-карбокси-(3,2-с)-тиенопиридина и 2-аминометилпиридина. Кристаллы бежевого цвета, т.пл. 110 фС (диизо пропиловый эфир - изопропанол)Выход 74,П р и м е р 42. 5- 2-Пиридил -метиламинокарбонил-(2,3-с)-тиенопиридин.ЗОПолучают аналогично примеру 1, из 5-карбокси-(2,3-с)-тиенопиридина и 2-аминометилпиридина. Беловатые кристаллы, т.пл. 95 ОС (диизопропиловый эфир - изопропанол). Выход 53.Приведенные ниже результаты.фармакологических и токсикологических исследований иллюстрируют свойства соединений общих формули (1) как в отношении их токсичности и применимости, так и в отношении их активности в качестве успокаивающих и противовоспалительных средств и антиконвульсантов.1, Токсикологические исследования.45Соединение согласно общим формулам (1) и (11) обладают превосходной переносимостью организмом и весьма слабой токсичностью. Что касается ост"рой токсичности, то .ЛД/24 ч/кг : 5 О веса тела, определенная согласно способу Миллера и Тэйнтера на мышах при пероральном ввелении,превышает 400 мг для всех соединений. ЛД/24 ч/кг веса тела, определенная согласно тому же способу, при внутривенном введении для предлагаемых соедине;ний.представлена в табл. 1.810081 Среднее Средняя время продолжизасыпа- тельность ния, с сна, мин Процентзаснувших животных Соединение,Р 30 0 (сравнительная группа) 90 70 510 105 80 555 20 80 108 520 10 505 95 90 110 15 90 490 25 102 16 70 470 98 18 585 80 105 22 70 560 30 2,5 110 23 475 80 98 25 90 490 2,5 530 35 26 90 95 2,5 100 28 465 80 13 19 495 29 90 107 2,5 40 25 2,5 2,5 30 2,5 31 у групп животных, прошедших обработку соединениями. Результаты, полученные при применении наиболее активных соединений, приведены в табл.2.Таблица 2 2. Антиконвульсионное воздействие.Воздействие соединений в качестве антиконвульсантов изучалось по от ношению к электрошоку. При приложении к крысам электрического напряжения, превышающего пороговое электроконвульсионное значение, можно наблюдать экспериментально конвульсионные явления. Проводится одновременно сравнение продолжительности каждой из конвульсионных фаз и интенсивность конвульсионного криза вообще для сравнительной группы животных и для групп животных, прошедших обработку соединениями. Животные разбивают на группы по 10 крыс в каждой. Вводилось перорально 100 мг/кг продукта на каждое животное. С обеих сторон основания 40 хвоста каждого из животных помещают по электроду; спустя 30 мин после проведения обработки животных помещают н огороженную специальную клетку, в корой они получают импульс электри- б 5 ческого синусоидального тока напряжением 120 вольт с частотой 50 перио-дов в секунду 50 млс. Пропускание электрического тока вызывает конвульсивный криз, каждая из фаз которого (тонизирующая, клоническая и мышечнорелаксационная) хронометрируется.ИнтенсивностЬ криза оценивается цифрой от 0 до 4 в зависимости от наличия каждой из фаз и их продолжительности. Изучение продуктов проводится в сравнении с воздействием фенобарбитала, антиконвульсионное действие которого известно (интенсивность криза = 2), У сравнительной группы животных, не прошедших обработку, интенсивность криза максимальная и имеет значение, равное 4. Проведение экспериментов дает воэможность отметить, что все соединения общих фор.мул (1) и (1) служат защитными веществами против электрошока.Средние значения интенсивности криза в пределах каждой группы животных для предлагаемых соединений представлены в табл. 3. Соединение, Р Интенсивность криза 3. Противовоспалительное воздействие.А). Метод локализации отека, вызванного каррагенином.0,1 мл 1-ного раствора каррагенина вводят в начальный момент времени в плюсневой сгибатель мышцы правой задней лапки крысы, Кроме того, животные группы, прошедшие обработку соединениями, получают также перорально дозу в 100 мг/кг испытуемого соединения за 1 ч до введения каррагенина, во время введения агента, вызывающего воспаление, а также спустя 1 ч и спустя 2,5 ч после введения агента, вызывающего воспаление. Измерения, проводимые с использованием микрометра Роша в момент времени О и спустя 1, 2, 3 и 5 ч после введения каррагенина, позволяют онре810081,14 13 Таблица 5 делить процентную противовоспалительную активность соединений как функцию от времени в сравнении с группойсравнительных животных (не прошеддихобработки соединениями). Результатыдля ряда соединений общих формулСоединение,Р 10 47 55 56 50 53 15 60 47 46 35 42 18 49 5820 21 45 52 58 50 46 41 56 54 49 43 42 51 22 58 46. 10 51 . 2551 59 45 13 34 47 56 27 15 53 45 49 38 50 41 18 21 54 48 51 40 Результаты опытов показали, чтосоединения обладают незначительнойтоксичностью, седативными, противовоспалительными и антиконвульсионны.ми свойствами, а также хорошо переносятся организмом, поэтому могутнайти широкое применение в медицине и.ветеринарии.40 41 55 51 47 49 39 52 27 49 58 3 32 45 38 41 45 47 Формула изобретения Проводится одновременная инъекция 45 внутрибрюшинно 1 мл овальбумина И 0,5 мл водного 1-ного раствора лазури Эванса в расчете на одну крысу. Кроме того, внутрикостно животным вводятся по 100 мг/кг испытуемого со О единения за час до введения овальбумина и в момент введения овальбумина. Интенсивность вызываемого противо- воспалительного воздействия оценивается индексом от 1 до 5 при соответствующем возрастании противовоспалительного воздействия. Таким образом определяется средняя интенсивность отека и процент уменьшения отечности по отношению к сравнительной группе в зависимости от времени. Процентная я противовоспалительная активность для ряда соединений общих Формул (1) и (11), наблюдаемая на 2-й и на 3-й ч после инъекции овальбумина, приводятся в табл. 5. 65 или (11)вг гМ(2)К1Од Вг илиВ1 1 2 3 5 Процент противовоспалительной активности 4 47 56 5 52 60 30 48 . 5632 52 60 Способ получениа (3,2-с)- или(2,3-с)-тиенопиридинов Формулгде В, и В - каждый водород, алкилс 1-8 атомами .углерода, алкенил илиалкинил с 2-4 атомами углерода, Фенил, трифторметилфенил, бензил,галоидбензил, незамещенный или замещенный 1-3 метоксигруппами Фенэтил,пиридилметил, тиенилэтил,группа В.Редактор Л. Пчелинская Техред Н.Граб Корректор О. Билак Зака" 477/84 Тираж 454 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб д. 4/5Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 или К, и йвместе с атомом азотаобразуют пирролидио-, типериди но-.,морфолиногруппу, или незамещенныйили замещенный при втором атоме азота алкилгруппой с 1-4 атомами углерода, незамещенной или замещеннойгалогеном, метокси- или алкилгруппойс 1-4 атомами углерода, фенилгруппойили бензилгруппой пиперазинил,или их солей, о т л и ч а ю щ и ис я тем, что смешанный ангидридформули (Ч):С - О - С -038 И,гце Р и В - имеют вышеуказанныезначения,в среде инертного растворителя притемпературе (-5 С)-(+15 С) с после"дующим выделением целевого продуктав свободном виде или в виде соли. 5 Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Бюлер К. и Пирсон Д. Органические синтезы. М., "Мир", 1973, 20 с.389-390.