Способ получения производных 2-метил-2-оксипропилпиперазин 1-карбоксилата

19 рС 07 070 2 0 СО 40 Е ИЗ ТЕНИ К ПАТЕН я тем, что, есса, произй формулы ональд де К име одвер гаю илен карб омнатной еакционн2. Спо щ и й с ят в пол т указанныевзаииодейс онатом прите до температ й смеси. об по и значения,твию с изобумпературе отры кипенйя 86, (прототип ИЯ ПРОИЗ" ПИПЕРАЗИН я те рном как во ле, таконол. ли ч.,а" сс провоом апро- . как ацеди метилсс-(2) оы ят в онном онитр цетам метамоногруппа, 4-амитоксихиназолмино, -дименил,,где к водород, циа но7,8-три инил"2 или 4 то ксихинвзолФ СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ(72) Ирвинг Морайс ГолдманЭрнст Кухла и КонстанСклавоунос (США).отли чающии с целью упрощения и водное пиперазина о отли чачто процесс провоотонном растворите- а, метанол или этаСпособ по и. 1, о т й с я тем, что проц полярном или неполяр растворителе, таком ил, диметилфорыамид, ид, дифени 11 овый эфир сиэтиловый)эфир, бен ди- и триметилбензоп100шсводньх 2-,: .,поог,еаоо-си;, ; -;,произ водных , ме г" и л ГхпОФОО " амг. я . гяя вля ют с л . ,:-: о,:"и еИСХОДНОГО Н:-С О" КО;" ТР,г .;получаю "с хт".Гс",-ниг роду","В ДВЕ.,",11 НГГ.. .01 Г 1; ЗГстадии.,цесса,ПОС - а.-,пг ая ив, Ь ВОСТИГОЕ С. в ;тем, чг .:; сг ".- с-с бу гол.:ч." .ПЕОа И-." 1 - .;:П",ГС, .гбщ,лцГГЕ йгде б,подвер-илекар, -ч 1-Г, - , о -,.-.:яполярнм илн - :е .,пр ар,раст воои,еле . акр" ,.ак ав; - :диметитФорма:1 ддиэ.лф;рма, и: - :,диметилацетамид. дифе ловый зфисбис- (2-метоксиэтиповьй) эфир, б:или моно-, ди-риметилбенз.,л.2- (1-.Пигерази-и-,-агино.о,. у., ЬОияе-:о,./;, 1:, 3- - ,Г:,водного и:.псгрззиэ я 610л ;з ам; -ловОГО Г 1 зт = ки,яя ". Обрат ьхолодил ьнком а т-"ес - .6 ч в аг;а;.;: . гс Сокслета, куда помещают 8,78 г 2,6 м.1) 2-хлор-амино,7,8- -тр;ме. ксихиназолина, Реакционную е. упаривают в вакууме, получен й -емный остаток обрабатывают в де;,;л., Ой воронке водой и хлорофорСлой хлороформа высушивают сульфат-; натрия, упаривают в вакууме .дс,ха. Липкий остаток обрабатывают ряс вором хлори стОГО водорода в з, ,ле, после чего выпавший хлор,. ат соединения Й перекристалли:.;вывают из смеси хлороформа - мета: я;. - изопропилового эфира; т,пл236 "39 - . Свободное основание соеди;я ( ) получают из хлоргидратаутс;:ей ралзации щелочью, после Срс кристалгизации из метанола/этилацет,;та", т, пл. 201-203 ОС.р и и е р 1. 2-Окси-метилпролл.геразин-карбоксилат (,1 ).66 7 г (О 776 моль) пиперазиар кипячении с обратным холо,: .г ьни ком в течение 10 мин по каплям цб:.в 1 яют 30 г (0.258 моль) изобу,егкаибонага. Эту смесь кипятятбрат-ым холодильником 115 мин, а,ст;злявт до остывания до комт ч ературы. Полученное густоес- творяют в 110 мл хлористогои ри температуре ниже 10 Со.;,-ляю. 6 н. раствор соляной кислоОН 2 8 Волнай слой отделяютг веют с -,00 мл хлороформа, и во.мес при температуре ниже 5 С:.;Оазп 11 г н, раствор едкого натра9,9 Водньй слой повторно эксти;т 300 мл хлороФорма, послео об.;единеннье слои хлороформауьвеют сугьфатом магния, в ваку.- ри а ают ра ст вори тел ь, Оста; Очищаю кристаллизацией из метил; .в гилкетон ексана, получаютг (63".) Соединения (, 1) в виде.,93 частей на миллион (, 2,СН 2)р и и е р 2, Временное исслео;,ание Оевращения 1,1-диметил- оксиэ-",гиперазин- карбоксилата ;":) г. 2 -окси-метилпропилпиперазинк,.обоксилат 1 ).375 мг 1,.36 ммоль) пиперази 20 С добавляют 253,ь, мг мотЫ изобутиленкарбоната. ме с ь выдержи в ают при 12 0 С,10075 0 3причем иэ нее периодически берутпробы, которые охлаждают и анализируют методом спектроскопии ядерного магнитного резонанса (СОС 1 З) дляопределения присутствия и/или коли- %чества (а ) изобутиленкарбоната (б )третичного спирта, соединение 1, и(в ) первичного спирта, соединение2. В соответствии с, этим анализомотсутствие череа 2 мин гемдиметилового поглощения изобутиленкарбоната при сР 1,55 м.д. указывает на то,чтоон полностью прореагировал. Динамическое отношение выхода третичного спирта (1) к первичному спирту 15(2) в зависимости от времени определялось на основании соотношения интенсивностей поглощений в спектреядерного магнитного резонанса (ЯМР)гемдиметиловых групп третичного 20спирта (д 1,23 м, д, ) и первичногоспирта (д 1,38 м.д.). Это отношение показано ниже.Время, мин Третичный/первичныйспирт 22 Приблизительно 50/5015 73/2730 88/1245 93/7,(1 О ммоль) изобутиленкарбоната. СмесьЭЭпри перемешивании выдерживают при120 С в течение 20 ч, после чего оставляют остывать до комнатной температуры. Соединение 3 кристаллизуется при стоянии; т.пл, 90-92 С,спектр ЯМР (СОС 1) д 1,23 (Б, 6,гем, СН), д 3,5 ( м, 4, пипераэиновые протона), д 3,58 (м, 4, пиперазиновые протоны) и д 3 95 м.д.(С=в) и 1700 см(С=О).П р и м е р 4. 2-Окси-метилпропил-(4-амино7,8-триметокси-хинозолин-ил) пиперазин-карбоксилат (4).Э 0Смесь 2,32 г (20 ммоль) изобутиленкарбоната и 1,59 г (5 ммоль) 2-(1-пиперазинил)-4-амино,7,8-триметоксихиназолина ( П ) при перемешивании нагревают в течение 5 ч при 180 С.ЭЭПосле охл аждени я реа кц ионную смес ьвстряхивают с водой и хлористым метиленом, органический слой отделяют 57 4и высушивают сульфатом магния,и ввакууме упаривают растворитель. Остаток растворяют в этилацетате, и полученный раствор упаривают до небольшого обьема, а затем охлаждают, в результате кристаллизуется соединение ( 4 ).Идентичность соединения ( 4 ) подтверждают сравнением его ИК-спектраи спектра ЯМР с этими показателямидля известного соединения,П р и м е р 5. 2-Окси-метилпропил-(4-амино,7-диметокси-хинолин-ил)пиперазин-карбоксилат( 5 ),Смесь 580 мг (5 ммоль) изобутиленкарбоната и 54 мг (0,186 ммоль) 1-(4-амино,7-диметокси-хиназолинил)пиперазина при перемешивании нагревают в течение 18 ч при 185 оС. Послеохлаждения до комнатной температурыреакционную смесь анализируют методом высокого давления и устанавливают его идентичность с известным соединением (5).П р и м е р 6. Приготовление карбоксилатного соединения ( 1) с использованием неполярного апротонного растворителя.Смесь 60,0 г (0,5 16 ммоль) изобутиленкарбоната, 133,0 г (1,519 ммоль)пиперазина и 500 млтолуола кипятятс обратным холодильником в течение22 ч, а затем охлаждают до комнатнойтемпературы, после чего пиперазинотделяют фильтрацией. После отгонкипри атмосферном давлении смеси непрореагировавшего пиперазина и растворителя раствор охлаждают, в результате кристаллизуется соединение ( 1).Выход составил 84,0 г (804), т,пл7880 о С,П р и м е р 7. Приготовление карбоксилатного соединения 1) с использованием воды в качестве растворите-.ля.К раствору 1,74 г (20 ммоль) пипераэина в 2,0 мл воды добавляют0,56 г (5 ммоль) изобутиленкарбоната. Полученный раствор перемешиваютпри комнатной температуре в течение45 мин, насыщают хлористым натриеми экстрагируют 20 мл хлористого метилена, Органический слой сушат сульфатом магния, добавляют толуол, выпадают кристаллы соединения ( 1),выход 75,П р и м е р 8. Временное исследование превращения структурного иэомера (2) в карбоксилатное соединение( д" 1, 18 м,д,) 62,5 10 12,9 13,6 10,9 73,4 8,2 4,8 13,5 5 1007К раствору 174 мг (2 ммоль) пипе- разина в 1 мл окиси дейтерия добавляют 58 мг(0,5 ммоль) изобутиленкарбоната. Эту смесь периодически анализируют методом спектроскопии ЯМР для определения присутствия и кон,центрации ( а ) изобутилвнкарбоната, (б) третичного спирта, соединения (1), (в) первичного спирта, соединения (2); и (г) иэобутиленгликоля, продук- о та гидролиэа изобутиленкарбоната. Относительная концентрация этих соединений в смеси определялась на основании соотношения сигналов, гемдиметиленовых групп в спектре ЯМР. Реэуль таты этого анализа, а также химические сдвиги в спектре ЯМР, относящиеся к поглощению гемдиметиловых групп, представлены в табл. 1. гоП р и м е р 9, Временное исследование превращения структурного изомера (2) в карбоксилатное соединение(1) в СНЗОО,К раствору 174 мг (2 ммоль) пиперазина в 1 мл дейтерированного метилового спирта добавляют 58 мг(0, 5 ммоль)изобутиленкарбоната.Эту смесь периодически анализируют так же, как в примере 8, Результаты этого анализа пред,оставлены в табл. 2.П р и м е р 10, Приготовпение карбоксилатного соединения ( 1 ) с использованием ацетонитрила в качестве растворителя,К раствору 174 мг (2 ммоль) пипе 35разина в 1 мл ацетонитрила при 70 Сдобавляют 58 мг (0,5 ммоль) иэобутиленкарбонатаПолученный раствор перемешивают при указанной температуре40в течение 150 ч, после чего в вакуумеудаляют растворительОстаток анализируют спектроскопией ЯМР так же, какв примере 3. Результаты этого анализапоказывают, что изобутиленкарбонатполностью прореагировал, а соединение45(1) и соединение (2) присущ.ствуют вмолярном отношении 95:5. 557 6П р и м е р 11, Синтез карбоксилатного соединения (1) при комнатнойтемпературе,К раствору 1,74 г (0,02 моль) пипераэина в 20 мл ацетонитрила добавляют 0,58 г (0,005 моль) изобутиленкарбоната. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 168 ч, после чего в вакууме удаляют растворитель, Остаток анализируютспектроскопией ЯМР (СОС 1 Э) так же,как в примере 3. Результаты этого,анализа показывают, что структурный изомер ( 2 ) и карбоксилатноесоединение (1) присутствуют в молярном отношении 3:1, а изобутиленкарбонат осутствует . Эту смесь звтем растворяют в 20 мл воды, и раствор перемешивают в течение 30 мин,образуются соединения (1) и (2) вотношении 9:1, После этого растворнасыщают хлористым натрием и экстрагируют 20 мл хлористого метилена,Органический слой отделяют и сушатсульфатом магнил, добавляют толуол р выпадают кристаллы соединеюия( 1), выход продукта 751,П р и м е р 12. Синтез карбоксилат но го соединения (1 ) и з би с-окси-метилпропилпи перазин, 4-ди карбоксилата и пиперазина. К 1,72 г (20 ммоль) пиперазина при кипячении с обратным холодильником добавляют 0,636 г (2 ммоль) бис- "окси- метил- пропил пи пе рази н, 4- -дикарбоксилата. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 45 мин, а затем оставляют для охлаждения до комнатной температуры. Полученное твердое вещество анализируют газовой хроматографией, сравнивая с известным соединением, В результате анализа устанавливают, что оно содержит 375 мг (92,8 Ф) соединения ( 1), которое выделяют способомописанным в примере 1.416арственного коми зобретений и отк а, ЖЮ 35, Рауаска аз 2160/ею е тетю еееет юютююююютттт ЮЮ т тлиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул, Проектна т Тираж ВНИИПИ Госуд по делам и 113035, Моск