Способ получения -7-азидоцефалоспориновых соединений

(11) 589819 Союз Советских Социалистицеских Республик(51) М. Кл. С 07 З 501/04 С 07 О 501/60 //А 61 К 31/545 Гасударственные ввмвтвт Йавтв Мевстрвв СССР вв девам иввбрвтвввв и еткрмтий(088.8) сания 04.02.7 Ин остраКристенс Авторыизобретены ртон Гран ьям Ратклифф( США ностравная ФирмаМерк анд Ко, Инк (США)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Дй "7-АЗИДОЦЕфАЛОСПОРИНОВСОЕДИНЕНИЙ аминоИзобретение относится я новых цефалоспоринов орые являются промежунтеэа цефалоспорнн у получе ений, ко- продуктаи отикон,к спосо ых соедчными ых, ннт енноупрощсанныхастяостипений,меняемыхосп ориналуче нияинений и си ых, в ч х сседи тв, при а .цефал особ по О600%.сибензил, трихлорэтил, мегде х-й -меток токсиме тнл,З-водород,условии, когда 3 ходится в А -пол или метоксигрупп в Ф -положении отличающиисяфкарбоновую кис- водород, взидогруппа наоженин, а когда 3 - метила, азидогруппа находится тем, что 1,3-тиазолнн-лоту общей формулы Известен тотальный синтез цефалоспориновых соединений, заключающийся в том, что 1.3-тиазолиднтвкарболовую кислоту подвергают этерификации, а затем блокируют аминогруппу. Полученное соединение обраба О тывают азодиметилоксикаобонилом, тетрапетатом свинца, затем гидролизуют 5-ацетсксигрупну и известными приемами 5-окон, переводят в 5-азидо; 5-аминоссединение и полученный 4 ацетокси-б-аминь,3-тиа золидин обрабатывают иэобутилатом алюми. иия с образованием 1 в-лактамнсй системы. Далее ацилируют аминогруппу и под действием трифторуксуснсй кислоты происходит перегруппировка с образованием эфира 7-амнно-фор 20 мие- А -цефем-карбоновсй кислоты. Известйными методами ацилируют аминогруппу, превращают 3-формнл- в З-ацетоксипроизводнсе, Ь -иэомер превращают в Ь -иэомер, В слу Эчае необходимости проводят гидролиз эфир- ра ной группы и группы защищающейгруппу 111;Цель изобретения - разработкаго способа получения ранее не опцефалсспориновых проиэводнВ-азид оцефалосп орин овырасширяющих арсенал средсв синтезе антибиотиков ряд, Для этого предлагают спф -7-азидоцефалоспорнновых сседобщей формулы589919 СООВ.где В имеет вышеуказанные значения,подвергают взаимодействию с азидоацетильным соединеодем общей формулыя - сн - сохВ (щ) огде В имеет вышеуказанные значения,Х - атом галогена, 00 хСР -группа в безводном органическом растворителе,в присутствии тятячного амина при15температуре 0 - 20 С.Новые 7 ж-азидо и 7 об-аминоцефалоспориновые соединения (где В представляетсобой . водород) получаются в виде смесейЦ и с энантиометров, которые могут разделяться в соответствии с методами, известными в данной области для получения оптически активных форм. Новые 30 7 оС-аминосоединения иди их анантиомеры могут превра-,щаться в соответствующие новые И,)Ьаминоцефалоспориновые. соединения, а эти71 -замешенные могут ацилироваться дляполучения овыхс 1 Г-цефалоспоринов, имеющихценные антибиотические свойства. Альтернативно, как показано ниже,д 0-7 ос-азидосоединении могут превращаться для получения антибиотически активных 7-замешенных,например 7-метокси иди 7-метилцефалоспоринов.Новые (И 7 3 -аминоцефалоспориновыесоединения могут апилироваться для получения соответстьукягях новых М 7 ф-аиилааидоцефалоспориновых соединений, которые являют-ся активными против патогенных грам-отрицательных и грам-положительных бактерий.Ацилированиеновых Я 7 А -аминоцефалоспоринов в результате дает полученйе новыхЖ 7 д. -ациламидосоединений, которые могутпревращаться с помощью известных мето-дов в новые рнтибиотическн активные Я 5(И3-ациламид оцефалосп орины. приго- етнлово- -карбоНовые сИ; -7-ацнламидоцефалосп орины могут расщепляться на соответствующие с и с -изомеры при использовании прие мсе расщепления, хорошо известных в технике, Как указано выше, новые Яд.-азидо или И-В,-аминопефалоспориновые соединения могут расщепляться для получения соответствующих д или с-изомеров которые могут 55 превращаться в известные полезные цефалоспорины при применении приемов, хорошо известных в технике,П р и м е р 1. п-Метоксибензило 6-азид о-ме тидде заце токсицефал ос 4Раствор п-метоксибензил-метилН,3;(в сухом метиденхловиде (1 мл) перемешиваютна ледяной бане в атмосфере азота. К расп.вору с помощью спринцовки добавляют три- этиламин (19 мл, 0,136 ммоль), Растворазидоацетилхлорида (12 мл, 0,136" ммоль)в сухом метиленхлориде (1 мл), затем добавляют по каплям на протяжении ЗО мин.Полученный в результате раствор перемешивают в течение дополнительных 1,5 ч приО С затем разбавляют метиденхдоридом(4 мл), пррмывают водой (2 х 2 мл) и насыщенным рассолом (4 мл), сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме, даваяжедтоватэ-коричневое масло (42 мг). Сырой продукт очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии на 0,5 ммсиликагельной пластине 6 Р . Проявление .10%-ным атилацетатом в бепзоле показываетУф-видимую полосу, что дает и-метоксибензил д 6-7 д, -азид о-ме тилцефалоспоранат(С,З,ОСЙ,), 5,52 (а,1,1-1.,6 И, 7 Я6 Н ), 5,40 ( с 3.1 Я =16 Кь 6 Я или 7 Н )4,76 .",2,СИА) 320 (д 2=9 йз,АгН)2,61 (д 2 3 9 НаАН).Соответствующий метиловый эфиртавливают аналогичным образом из мго эфира 5-метилН -1,3-тиазин новой кислоты.Следуя процедурам, описанным выше Ю-метоксибензил-ме токсиме тип-бн, 3-тиазин-карб оксилат, 2,2,2-трихлорэтил5-ме тидй -1,3-тиазин-карбокс идатили метокси метил-изобутилоксиме тилН,- -1,3-тиазин-карб оксилат вводятся в реакпию соответственно с азидоацетилхлоридомдля получения и-метоксибензил-д Р-метоксиме типос-азидо-цефем-карбоксилата, 2.2,2,-трихлорэтид-дк-З-метилФ-азидс-"З-цефем-карбоксилата и метоксиме тил0 -3-изобутирилоксиме тил ос -азидо-цефем-карб окс ипата,Аналогичным образом метидовый эфир сб-тиоформамидодиэтилфосфоноуксусной кислотыдает метил-ацетоксиметилН -1,3-тиазин-карбоксилат.П р и м е р 2, и -ЯетоксибензиловыйафирсИ -7 А -азидоцефалоснорановой кислоты,Раствор неочищенного и-метоксибензил-ацетоксиметилН -1,3-тиазин-карбоксилата (100 мг, 0,3 ммоль) в сухом метиленхлориде (3 мл) перемешивают в ледянойГ- бане и в атмосфере азота. С помощью грушиоранат. добавляют триатиламин (56 мл, 0,4 ммодь)П р и м е р 5, Б соответствии с приемами, описанными в примеое 1, и-метоксибензил-ме г окси ме гидН -2, 1-гиа зн н- -4-карб оксилат 2,2,2-трихлорэгил-ме гил- -6 и -1,3-тиазин-карбокснлаг иди мегоксимегил-изобугирилоксиметилН -1,3-тиазин-карбоксилат вводят в реакцию с 2-азидо-метоксиацегилхлоридом для получения и-мегоксибензил- сГ -3-мегоксиметилВ -азид ооС -ме г окси-цефе м-к арб оксилат, 22,2-трихлорэгил-д с-Зметил/о - -азидосС -метокси-цефем-карбоксилата и мегоксимегид-ЗР-изобутирилоксиметил -азидоо(, -мегакси-цефем- -4-карбоксилага соответственно. Й р и м е р 4. и-Метоксибензил- Ю)3"о П р и м е р 7.д 0 -7 Ь -азидо-метокси азидо-мвгоксицефалоспоранаг и п-метокси-цеВалоспорановая кислота,с последующим добавлением по каплям раствора азидоацетилхлорида (35 мл 0,4 ммоль)Ь сухом мегиленхлориде (2 мл) на протяжении 90 мин, Полученный раствор перемеошиваюг дополнительно 60 мин при 0 С,затем,разбавляют метиленхлоридом (5 мл),промывают водой (2 х 5 мл), сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме до темного масла (115 мг), Масло встряхиваетсяс чегыреххлористым углеродом (2 х 5 мл), .1 праствор в четыреххлорисгом углероде сушатнад сульфатом магния и упаривают в вакууме до желтого масла (110 мг) Хроматография неочищенного тводукта на силика геле (3 г наполненном 5%-ным этилацетатом в бензоде) при использовании 5%-ного этилацетата в бензоле в качестве злюирующего растворителя;даетп-метоксибензидовый эфир И"7 А-азидоцефалоспорановой кислоты (13 мг) в виде чистого масла, . 20ИК (ССВ 4): 4,73, 5,58, 5,73, 6,20, 6,61,720 737 815 847 892 и 957 ПМР(ССВ ); 474 556 572 610 6967,23, 8,14, 8,93 и 9,67, ПМР (СОСКА)7,90 (С 3, ОСОСН 5) 6,58, 6,32 (АВ, ,2, ) 18, Н 2 2-СН 1-), 6,04 (С, 3, СОСНУ) , б,ЗО (м 2 6 Н и 7 Н ) и 5,13, 4,90 (Ав, д, 2, 2 13 йх,СНоАс)П р и м е р 3, и -Мегоксибензил-сй7 ос-азидодеаце токсицефалоспоранат.5-ме тил-(и-ме гокси бе нзилоксикарбонил- -6-13-тиазин (0,028 г) растворяют в 1 мл СНдСГ и охлаждают до 0 С, Добавляют триэгиламин (0,016 мл) и смесь обрабаывают по каплям на протяжении ЗО мин 1 мл раствора азидоацегилгрифторметилсульфоната, Реакционную смесь перемешивают .в течение 5 мин, а затем разбавляютбН Ж, промывают один раз буфером с рН 7 сушат и упаривают до остатка, который очищают 50 с помощью препаративной тонкосдойноя хроматографии, получая- ц-метоксибензю- Ю -7 сс -азидоацетоксицефалоспоранаг. К огда в вышеуказанном процессе вместо азидоацегилгрифторметилсульфоната используют азидоацв 5 тилметансульфонат, получают также о-метоксибензил-И -7 А -азидоацегоксицефалоспо;- ранат. бензил1 -7 сс -азидо-мегжсицефалоспорана г.К раствору и-мегоксибензил-ацетоксиметилИ -1,3 тиазин-карбоксилаа (241 мг, 0,72 ммоль) в сухом мегиленхлориде (5 мл) добавляют сразу в один прием раствор триэтиламина (110 мл,0,79 ммоль) в метиленхлориде (1 мл). Полученную смесь перемешивают в атмосфере азота при охлаждении ледяной баней, при этом по каплям на протяжении периода 50 мин добавляют раствор 2-азидо- метоксиацетилхлорида (119 мг, 0,8 ммодь) в сухом метиленхлориде (3 мл). После перемешивания в течение 1 и прио0 С и 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом (10 мл), сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме, получая желтое масло.Хроматография неочищенного продукта на силикагеле (9,0 г) при использовании 10% ного этилацетата в бензоле в качестве элюируюшего растворителя дает и-метоксибе нзил- с 8- 7/Ь -азид о-ме токс ицефалосноранат и и-мегоксибензил-д 1 -7- Й,- -азид о-ме токсицефал оспоранат.С помощью аналогичной процедуры метид- -5-метилН -13-гиазин-карбоксилат дает метиловый эфир Я/Ь -азидо-ме-. токси-мегил-дезацетоксицефалоспоран ов ой кислоты и метиловый эфир ДР -7 аС-азидо- "7-мегокси-метил-дезацетоксицефалоспорано вой кислоты в соотношении 3;1. ИК, 7- -азидоизомера 4,73, 5,60, 5,78. 6,97 7,30, 805 8,79 и 9,42 Д, ПМР (СПСйу) 7 -азидоизомера, С 7,80 ( С, З,СН),676 ( С2 СН) 6,33 (С3,0 СНЗ), 6,13 ( СЗ,СОСН) и 5,12 ( С 14 6 Н ). В дополнение к сигналам при 7,80, 6,76 и 6,13 ПМР спектр 7 с -азндоизомера показывает полосы поглощения при 6,30 (ОСНОВ) и 5,20 (6 Н ).ПодписноеСовета Миниокрытйнаб., д. 4/ Заказ 414/42 Тираж Л 3 0 НИИПИ Государственного комитета по делам изобретений и 113038, Москва, Ж, Раушскаязров СОЗР П Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 илиа 7и-Метоксибензил- д 3 -7 6 -азидо-метоксицефалоспооанат (250 мг) обрабатывают внизолом (1,0 мл) и трифтсюуксусной кислогой (8,0 мл) при охлаждении ледяной баней.ФПолученную смесь ноддерживаюг при 0 С в течение 1 мин, а затем упаривают в вакууме для удаления трифторуксусной кислоты, Остаток забирают в разбавленный водный бикврбонат натрия и экстрагируют дважды этиловым эфиром. Водную часть отслаивают этилацегатом и подкисляют до рН 2,86 К соляной кислотой, Этилацетвтный слой отделяют, сушат сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме, получая И -7 - .азидо-метоксицефвлоспорановую кислоту, 15 П р и м е р 8, И 7 -вмнно 7-метоксицефвлоспорвноввя кислота, Смесь В-азндо-ме токсицефвлоспорвн ов сй кислоты,190 мг) диоксана (20 мл) и окиси платины (200 мг) гидрируюг при 2,8 кг/см,в течение 2 чКатализатор затем уда-ляют фильтрованием через диатомовую землю, .которую цромыввют водой, Фильтрати промывные воды упвриввют в вакууме 23досуха, получая Д -аминь 7-метоксицефалоспорвновую кислоту Ф ормула изобретен 1. Способ получения Ж -7-нзндоцефвло спориновых соединений формулы О 3СНгде Я - п,-метоксибензил, грихлорэтил, метоксиме тил,3 водород, метил, метоксигруппа, при условии, что когда 5 - водород, азидогруппа накопится в с -положении, а когда В - метил. или мегоксигруппа, азидогрупгв находится в Ъ -положении, о т л и ч а юш и й с я тем, что соединение общей формулы ф СООТГ1где Я имеет вышеуказанные значения, одвергаюг взаим одейставю .а али 1 И де гиль.ревгентом формулы М- ОН- СОХ где 3 - имеет вышеуказанные значенияи х, - етом галогенв,ОЯСР группа,безводном органическом растворителе в прсутствии третичного амина при температу 0-20 С.Источники информации, принятые вовнимание цри жспапгнзы.1, Патент США )й 344336,кл 2 ИМЫ.З 2, Патент ГДРкл, 12 ., 4/01, 18,