Способ получения 1, 4-дигидропиридинов

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИН уш С 07 0 211/90 АТЕНТУ(22)1 где Х подве ацети Способйсяв водноСпособщ и й сениеаммиа по и. 1, о т тем, что реак -этанольном ра по пп. 1 и 2,я тем, что мо альдегид: алкил к равно 1:2:1,ича ющи водят ию пр творе ЕОО отл чаюсоотношацетат ьно илГОСУДАРСТ 8 ЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРГО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ 2386167/23-0412. 08. 76(54) (57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,4"ДИГИДРОПИРИДИНОВ общей фоомулы 80,1 007556 А где К " метил или зтил;Х - атом хлора или ЗСНЗотличающийся тем, чтоальдегид общей формулы еет указанные значения,ют взаимодействию с алкиетатом общей формулы где К имеет указанные значения,в водно-спиртовом растворе аммиака.ГДЕ Й " (Е,"(Л(И Эти П:Хг( дм хлс д илгкоторые могут найти применение в хиМИ КО фаР Мд.(Е 3 Т(и Чвг КОЙ ПРОМЫШЛЕ 4 НДсти в каче тве с седств псниж;(юшихдавление:ЛЗВЕСТЕ 4 Сг(ссдб Пд(уЕ"сия Замд - . щенных 1ди-идропирд 4 нсв взаимд- ДЕЙСТ ВИ СМ дг(0 Мати Ч,С КС ГО ал ЬДв с( ИДд С ЭфИ РдМИ ; "КЕ ( СКИ сЛОТ И сМ;:(И;.(КОМ (синтез днча)ЦЕТ ЬЮ г(ЗДОРЕТЕН 4 Я ЯВЛЯЕТ СЯ Раз работка нд сснсве,4 звестндгд метода СПОСсбд ГС. (У ( сгз Н Я .(ДВ , Сг(ЕДИ(. (".(4 Иобладающих цс -н= ми фарм(дцевтисски- МИ СВСЙСТЗЗМ,Пдг-( - ,., с( (.;-( дд - с (,1(согласно сп дб, гОлучениядиГИДРО пи Ри Динов дбЩе Й фдРНУль (, 3 с( КлО(4 аЮцЕ( ( ггд;,; тд Т(Ь П (; П гб( (цеи фдр му.паГдЕ Х ИМЕ-укс(зднНЕ(Е 3 НдЧС ИяПсВЕРГЯЮТ Вэа(ИМСгас:ИСТВИЮ С ал,ИТ:- ацетилаце-д-см сбщей формулыГДЕ СГИЕЕТ У Кдз Сг Ь)ГЫЕ ЗНС: ЧЕНИ ЯВ ВОДНО "СГ(ИР ;(ВОМ РдСВССЕ сдММЛ акд,При -.Ом реакцию прдводя. в вдп(чдэтанольнд" растворе.Моль -(се ссдт(Оценив дпьли г; дпкилацетла(цетдт. дмс(иак рдвс ,:2,Соединения общей формулы П могу быть получень, пу гем окисления мя, к 4(- ми окислителями, такими как двуокись марГанца или реактив, дсет таксмпп(з к пиридинхромдвый днГидриду," м тдндгпиридинов. замеценныгх в положен,ии 2 общей фср мулысг.г ( ( щ Где Х имеет указанные значениЯи ор-аническом растворителе, такомкак хлороформ или дихлорметан.Соединения общей формулы Щ могутбыт ьГолу чены либо путе м вос ст ано вления никотиновой кислоты, замещен 4 в положении 2, или метиловогоэфира этой кислоты или этилового эфира этой кислоты восстановлением алюмо-идридом лития или смесью боргидрида калия - хлорид лития в органическом растворителе, таком как простой эфир или тетрагидрофуран.П р и м е р 1. 4-(2-Хлор-пири% дил) "3,5 дикарбэтокси,6-диметил.1,ч-дигидсопиридин (й-этил, Х-хлор),Раствор 15 г 2-хлорникотинальдегида, 5 мл концентрированного гидаммиака и 2 у,5 Г этилацет оацетдт а в 80 мл этанола кипятят собратным холодильником в течение8 ч, Реакционную смесь затем выдер(ивдют при температуре окружающей; - хл эр),Процесс ведут аналогично примеру-етр=.гидрсфурана приливают при пере;,(сши дании небольшими порциями 1 Ц,э Гхлор -идрида гития и реакционную смеськ пятят с ооратным холодильником вТЕЧЕНИЕ с Ч,После охлаждения к реакционнойсмеси прибавляют воду и лед и орга(: ические соединения извлекают эфиром.Эй(и(р(4 ы(й слой тщательно промывают водой, сушат сул ьфатом натрия,Пдслге удаления эфира (получаютЗаказ 2160/78 Тираж 416 . ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,3 10075на, имеющего вид белых кристаллов,т,пл. 60 оС,П р и м е р Ф, 2-Тиометилникотинальдегид.К раствору 45,5 г 3-метанол-тио-метилпиридина в 1 л;хлороформа при-ливают при интенсивном перемешивании небольшими порциями 294 г двуокиси марганца. По окончании приливания перемешивание продолжают в течение 6 ч при комнатной температуре,а затем фильтруют на целите.Выпаривание фильтрата позволяетизвлечь 44,9 г 2-тиометилникотинальдегида, имеющего вид белых крис%таллов, т.пл. 45 С. П р и м е р 5, 4-(,2-Тиометил- "пиридил)-3,5-дикарбэтокси,5-диметил,4-дигидропиридин (Р - этил, Х 5 СНЗ)Раствор 10 г 2-тиометилникотинальдегида, 7,85 мл концентрированного гидрата окиси аммония в 17 г этилацетилацетата в 30 мп этанола кипятят с обратным холодильником в течение 5,ч, После охлаждения выливают в воду со льдом, реакционную смесь извлекают эфиром и сушат сульфатом натрия, После выпаривания растворителя получают 13,6 г кристаллов,ЗФ которые перекристаллизовывают из смеси циклогексан-эфир (9-1), и получают 8,6 г 4-(3-тиометил-пиридил)-3,5-дикарбэтокси,6-диметил 56 4- 1,4-ди гидропири дина, имеюще го вид белых кристаллов т.пл. 140 ОС.П р и м е о 6. 4-(2-Тиометил- -пиридил) -3,5-дикарбометокси,6-диметил,4-дигидропиридин (Р - метил,).Процесс ведут аналогично примеру 5, но используют 17 г 2-тиометилникотинапьдегида и 26 г метилацетилацетата и получают 15 г 4-( 2-тиометил- -3-пиридил -3,5-дикарбометокси,6- -диметил,4-дигидропиридина, имеющего вид белых кристаллов, т.пл.1 Ю С.1,4-Дигидропиридины общей формулы 1 в эксперименте на собаках при внутривенном введении (бедренная вена) показывают способность вызывать значительное повышение коронарного дебета на единицу работы при применении в дозах 5-20 мкг на 1 кг веса,При действии на крыс (самцов) в возрасте 14-20 недель с врожденной гипертонией при внутрибрюшинном введении названные соединения пони" жают сопротивление. периферийных и. коронарных сосудов и сокращают нагрузку на сердце. Продолжительность действия 2- 10 мин. Эти соединения можно использовать например, при лечении грудной жабы в ежедневных дозах 5-00 мг.Предлагаемый способ позволяет получать новые соединения, обладающие ценными химико-фармацевтическими свойствами.