Способ получения 4-замещенных производных имидазолидин-2-она

Оп ИСАНИЕ 1 воз 75 вИЗОБРЕТЕНИЯ Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик е К ПАТЕНТУОпубликовано 07.03.8 А, Бюллетень.1 нЪ 9 Дата опубликования описания 1 О. 03.83 пв делам изобретений н открытий,г1ЬЛИ 2О ОНЗ МН1Н 2 ь ьН ьЦ 2 абвер(11) Мн,Я тильная или и У Изобретение относится к новым производным 4- (3 з 4-диалкоксифенил)- -алкил-имидазолидинона общей формулы 1 гд. В - циклопен бензильнан группа.Новые соединения общей формулы (1 роявляют действие, характеризуемое меньшением аппетита.Известно восстановление группы до метиленовой с помощью литийалюминийгидрида,Целью изобретения является синтез новых соединений, обладающих ценными физиологическими свойствами.Поставленная цель достигается согласно способу получения соединений формулы 1, основанному на известнойреакции и заключающемуся в том, чтогидантоин общей формулы 1 1 ООВ где К имеет указанные значения, восстанавливают литийалюминийгидридом в среде инертного органического растворителя и выделяют целевой продукт, 11 где к - бензильная группа, или полученное соединение Формулы 1, где К- бензильная группа, подвергают каталитическому гидрированию в присутствии палладия на угле с последующим алкилированием циклопентилгалогенидом и выделением целевого продукта, где Й - циклопентильная группа.П р и и е р 1. 4- (3-,фенилметокси-метоксифенил)-метил 1-2-имидазолидинон.3 10037Й .) 5-1(3-Фенилметокси-метокси 1фенил)-метилен 1-2,4-имидазолидинон.24,23 г (100 ммоль) 2-фенилметокси-метоксибензальдегида и 10,01 ггидантоина (100-ммоль) нагревают всмеси 38 мл безводной уксусной кислоты е 19,5 г безводного ацетата натрия, при встряхивании, при 140 С.Полученный прозрачный раствор при158-162 С кипятят 2,5 ц при действии 10обратного холодильника, затем охлаждают до 25 С и выливают в 250 млледяной воды. Полученная смола примерночерез 30 мин выделяет кристаллы.Кристаллы отфильтровывают, промывают 15дважды 50 мл воды, дважды 50 мл этанола и, в заклюцение, дважды 50 млпростого эфира,Получают 14,75 г (45,54) продукта, т.пл. 249-251 С.Элементный анализ,Вычислено, ; С 66 66 Н 4 у 97й 8,64.СВ Нь йО (Мол.м, 324,34)Найдено Д: С 66,33;й 8,45.б) 5-1(3-фенилметокси-метоксифенил)-метил,4-имидазолидинон.34,43 г полученного продукта(100 ммоль), суспендируют в 200 мл30воды. К суспензии добавляют 43 мл10 н. раствора гидрата окиси натрия.Затем в реакционную смесь при 50 Свносят при перемешивании в течение45 мин 342 г 2 р ной амальгамы натрия,Во время добавления температуру выдерживают на уровне 50-58 С, применяя охлаждение льдом. Полученный прозрачный раствор совместно с амальгамой натрия перемешивают дополнитель- Оно 45 мин при 50 С. После этого раст"вор декантируют от ртути, ртуть дважды промывают 30 мл воды. Объединенныеоводные фазы охлаждают до минус 1 О Си затем подкисляют 60 мл концентрированной хлористоводородной кислотыпри перемешивании, обращая при этомвнимание на то, чтобы температура непревышала +50 С, После 1 О мин выдержки выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и дважды промывают100 мл воды, Отфильтрованный продуктрастворяют в 350 мл хлороформа и промывают раствором бикарбоната натриядо нейтральной реакции, Раствор высушивают над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. К остаткудобавляют 300 мл бензола и снова упа 56 4ривают. Остаток после упаривания растирают с 80 мл эфира, после 30 мин выдержки отфильтровывают кристаллы и промывают 30 мл эфира.Получают 23,62 г (72,4/) продукта, т.пл. 147-149 СЭлементный анализ.Вычислено,Ф: С 66,25 Н 5156; й 8,58СВ Н Ь О, (Мол .м. 326,35)Найдено,3: С 66,25 Н 5,61; й 8,398 ) 4- Г(3-Фенилметокси-метоксифенил)-метил-, 2-имидазолидинон.19,0 г (500 ммоль) литийалюминийгидрида растворяют в 250 мл безводного эфира. К раствору добавляют малыми порциями в течение 30 мин 32,64 г (100 ммоль) продукта, полученного согласно примеру 1 о. Во время добавления суспензию кипятят при действии обратного холодильника, Затем к суспензии добавляют при перемешивании в течение 30 мин 250.мл безводного тетрагидрофурана. При добавлении тетрагидрофурана суспензия бурно вскипает и поэтому время от времени должна охлаждаться. По окончании добавления реакционную смесь дополнительно кипятят 30 мин при действии обратного холодильника. Избыточное количество литийалюминийгидрида разлагают при охлаждении посредством добавления 100 мл этилацетата, после чего реакционную смесь при перемешивании вы/ливают в 1200 мл ледяной воды. Смесь подкисляют 200 мл конц. хлористоводородной кислоты, после чего четыре раза экстрагируют 500 мл хлороФорма. Объединенные органические фазы промывают 100 мл воды, высушивают над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. К смолообразному остатку добавляют 300 мл бензола и снова выпа. ривают. Маслообразный остаток смешивают с 100 мл эфира, при этом выпадают кристаллы, которые после 30 мин выдержки отфильтровывают и дважды промывают 50 мл эфираПолучают 26,03 г продукта (83,44),т.пл, 154- 1570 С (после перекристаллизации из изопропанола продукт имеет т.пл, 156- 1580 С),Элементный анализ.Вычислено,Ф: С 69,21; Н 6,45;й 8,97,СВ НйО(Мол.м. 31237)Найдено,Ф: С 69,28; Н 6,58;й 8,855 ,1 0037П р и м е р 2. 4- (3-Циклопентилокси-метоксифенил)-метил-имидазолидинон.О ) 3-Циклопентилокси-метоксибензальдегид. 515,22 г (100 ммоль) изованилинарастворяют в 125 мл диметилсульфоксидаК раствору добавляют 27 г безводного порошкообразного карбоната калия. Суспензию перемешивают при 60 С 030 мин, затем в течение 1 ч добавляют12,9 мл (120 ммоль) циклопентилбромида, причем температуру выдерживаютна уровне 60 С. При этой температуресуспензию перемешивают еще 8 ч, затеиохлаждают до 25 С и выливают в 500 млводы, Водную эмульсию 4 раза экстрагируют 10 мл эфира. Объединенные эфирные фазы дважды промывают в 20 мл. 1 н. раствора гидрата окиси натрия, 20высушивают над безводным сульфатоммагния и упаривают. Остаток смешивают с 100 мл бензола и снова упаривают Оставшееся масло фракционируютв вакууме. , 25Получают 20,65 г (94,0 Ф) продукта,т.кип, 136- 138 С (0,01 мм рт.ст.).Элементный анализВычислено,: С 70,89; Н 7,32С Н О (Мол.м. 220,28)Найденов: С 70,78; Н 7,27.б) 5-(3-Циклопентилокси-метоксифенил)-метилен 1-2,4-имидазолидиндион.22,03 г (100 ммоль) полученного35продукта (пример 20) подвергают реакции обмена с 10,01 г (100 ммоль)гидантоина аналогично примеру 1 с 1.Получают 13,95 г (46,13) продукта, т.пл. 223-225 С,Элементный анализ.Вычислено,4: С 63,57; Н 6,00;М 9,26Сь НвМО (Мол.м. 302,33)Найдено,Р,: С 63,15; Н 5,93; М 9,154 ) 5- Г(3-Циклопентилокси-метоксифенил)-метил,4-имидазолидиндион.Исходят из 30,23 г (100 ммоль) полученного продукта (пример 20) и работают аналогично примеру 1 б.Получают 20,82 г (68,53) продукта,50т.пл. 149- 151 С.Элементный анализ.Вычислено,4: С 63,14; Н 6,62;М 9,20С 6 Н 2 оМ 201. (Мол м. 304,35)Найдено,l: С 63,15; Н 6,74; М 9,052) 4- 1,(З-Циклопентиокси-метоксифенил)-метил 1-2-имидазолидинона. 56 6Иходят из 30,43 г (100 ммоль) полученного продукта (пример 2 ) и работают аналагицно примеру 14.Получают 21,05 г (72,5/) продукта, т.пл. 110-113 С (после перекристаллио зации из ацетона т.пл. 115-116 С),Элементный анализ.Вычислено,4: С 66,18; Н 7,64; М 9,65С Н 2 М 2 О (Мол,м. 290,37)Найдено : С 66,10; Н 7,80; М 9,62Пример 3.О. ) 4- (3-Окси-метоксифенил)- -метил-имидазолидинон.31,24 г (100 ммоль) продукта, полученного аналогично примеру 18, растворяют в смеси 300 мл тетрагидрофурана и 150 мл метанола при температуре кипения. Раствор гидрируют в присутствии 3 г 107.-ного палладия на активированном угле при 40-45 С (в течение 75 мин потребляется 100 ммоль водорода). Катализатор отфильтровывают и трижды промываютсмесью 100 мл хлороформа и 100 мл метанола при температуре кипения. Фильтрат объединяют с промывной жидкостью и упаривают. К остатку после упаривания добавляют 300 мл бензола и продолжают упариваиие. Остаток смешивают с 100 мл эфира, выделившиеся кристаллы после 30 мин выдержки отфильтровывают и промывают 50 мл эфира. Получают 20,38 г (91,5) продукотат. пл. 192-202 С (после перекристаллизации из метанола 206-208 С),д ) 4- (3-Циклопентилокси-метоксифенил)-метил 1-2-имидазолидинон.27,22 г (100 ммоль) полученного продукта (пример 30) растворяют в 220 мл диметилсульфоксида. К раствору добавляют 27 г порошкообразного безводного карбоната калия, Суспензию перемешивают при 60 С )О мин.Затем в течение 60 мин прибавляют 12,9 г (120 ммоль) циклопентилбромида, причем температуру выдерживают на уровне 60 С. Далее суспензию перемешивают дополнительно 20 ч при 60 С, охлаждают до 2. С и выливают в 800 мл воды. Водную эмульсию экстрагируют 4 раза по 400 мл хлороформа. Объединенные органические фазы дважды промывают 50 мл 1 н. раствора гидрата окиси натрия, высушивают над безводным сульфатом магния, затем упаривают, Маслообразный остаток смешивают с 200 мл бензола и вновь упаривают. Ос1003756 таток после упаривания смешивают с150 мл эфира, выпавший кристаллический продукт после 30 мин выдержки отфильтровывают и промывают 50 мл эфира., 5 Получают 21,30 г (73,4 ь) продукта,т.пл. 104- 107 С (после перекристаллизации из ацетона 115-116 С). Продуктна основании присущих ему Физическихпоказателей идентичен продукту, полученному согласно примеру 1 Ь,П р и м е р 4. Получение лечебного препарата.Таблетки, пригодные для приемавнутрь через рот и служащие фармацевтическим целям, содержащие по 10 мгбиологически-активного вещества, имеют следующий состав, г:4-(3-Циклопентилоксиго-4-метоксифенил)-метил -2-имидазолидинон 0,010Крахмал пшеничный 0,042 Смертельная доза ЕО 5..170-290 20,3 ФенфлюраминХлорфентермин 100 (Внутрибрюшинно) 250 30,0 12,5 760 72,5 2050 105 680 (Внутрибрюшинно) Х:Е 00 - такая доза (при введениичерез рот), при которой крысы после24 ч голодания в течение 5 ч поедаютполовинное количество корма в сравнении с контрольными, или же приростих веса становится наполовину меньОшим, чем у кочтрольных крыс,Из данныхтаблицы следует, чтосоединение 1 а общей формулы 1 проявляет лучшее понижающее аппетит действие в сравнении с известными соединениями с таким же направлением действия, Терапевтический индекс данногосоединения оказался лучшим, чем у наД-Амфетин, Атедрон, Бензедрин,ДМетилбензолэтанамин-сульфат,Мазиндол (Сандоз), санорекс, теренак: 5-(4-хлорфенил)-2,5-дигидро-. 3 Н-имидазо (2, 1-СЦ -изоиндол-ол.Фенфлюрамин (Сервье): пондеракс,пондерал, пондимин: 01.-й-этир,-метил-(трифторметил)-бензоэтанамин-гидрохлорид,Хлорфентермин (Уорнер-Ламберт),пре-сат, дезопимонд(.,0-диметил-хлор-бензоэтанамин-гидрохлорид.1 а:4- (3-Циклопентилокси-метоксифенил)-метился-имидазолйдинон. Молочный сахар 0,037Карбоксиметилцеллюлоза 0,006Тальк 0,005Средний вес одной таблетки составляет 0,100 г.Понижающее аппетит действие исследуют на крысах вида "СГУ" следующим образом,Подопытных животных лишают корма на 24 ч, затем дают через рот соединения и спустя полчаса после этого дают корм до полного насыщения, Измеряют количество принятого корма в последующие 5 ч, Определяют также изменение веса животных и съеденное ими количество твердого, гранулированного корма, соответственно осахаренного молока или картофельных хлопьев, затем по полученным данным выясняют значение показателя ЕЭ.Полученные результаты представлены в таблице11003756 10 где Р - циклопентильная или бензильная группа, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что гидантоин общей фор- мулы Мн,ОВ Источники информации,30 принятые во внимание при экспертизе Составитель Г. ЖуковаРедактор Н. Гунько Техред Л.Ач Корректор С. Шекмар Тираж 416 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Заказ 1608/49 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,илучшего известного средства для уменьшения аппетита.Известные в настоящее время препа раты для ослабления аппетита являются почти без исключения психостимули рующими соединениями. Вопреки этому, предлагаемые соединения обладают слабо выраженным успокаивающим действием и незначительной способностью понижать кровяное давление. Такое благоприят ное побочное действие допускает выгодное терапевтическое применение, . Предлагаемые соединения могут вводиться в состав Фармацевтических рецептур, причем производные 4- (3,4-диалкокси фенил)-алкил"1-2-имидазолидинона общей формулы 1 могут перерабатываться в виде лекарственных препаратов совместно с применением нетоксичных, переносимых в физиологическом отношении, 20 .инертных разбавителей и/или носителей обычно для фармацевтической промышленности.Суточная доза соединений новорожденного составляет 10-50 мг 25Формула изобретенияСпособ получения 4-замещенных производных имидазолидин-онаобщей формулы где Р имеет указанное значение,восстанавливают литийалюминийгидридом в среде инертного органическоГорастворителя и выделяют целевой про-дукт, где Р - бензильная группа,илиполученное соединение формулы 1,где Р - бензильная группа, подвергают каталитическому гидрированию в присутствии палладия наугле с последующим алкилированием циклопентилгалогенидом и выделением целевого продукта, где Р -циклопентиль.ная группа 1. Гейлорд Н, Восстановление комплексными гидридами металлов. М Изд-.во Иностранная литература, 1959, с. 855 и далее.