Способ получения кортикоидов

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Сфвз Сфветскик Социалистнческиа РеспубликГосуаарственный комитет СССР но делам изобретений и открытий.07(088.8) Дата опубликования описания 2 Ы 081 Иностранцы(72) Авторь , Эрнст Юеттле, Альфред Вебер, Марио Кеннеке изобретения Хельмут даль, йоахим-Фридрих Кап, Ханс Ве Клаус Аннен, Хейри Лаурент, Рудольф ВихертЗСЩрщу,т ИТЕйууд. )фЮПЙя БНБ 1 аОЩ,( Иностранная Фирма иЮеркнг АГ" (ФРГ)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОРТИКОИДОВ 2 Щ 0 - -.- - - ХИ 0 Изобретение относится к новомуспособу получения кортикоидов общейформулы где у и 2 вместе - углерод-углеродная связьи - прерываемая атомами киелоро 1да С 1 -алкильная группа;к - атом водорода, атом Фтора,,атом хлора или С.4,-ацилоксигруппа,Известно, что кортикоатероиды обладают выраженньи антивоспалительнымдействием И ,Известна реакция,дегидрогалогенирования с использованием хлористоголития (23.Цель изобретения - рааанрениесредств воздействия на живой организм. 30 Указанная цель достигается способом получения новых кортикондов общей Формулы 1, где У, с, йн й имеют вьааеукаэанные значения, основанньве на известкой реакции дегидрогалогенкрованкя с использованием хлористого лития и заключающимся в том,что от 9-галогенстерокда общей Формулы 1, где й к В 9 имеют вышеуказанное эна- чениЕ, е -. атом хлора или атом брома к У - атом водорода, отщепляют НЮ и присутствии хлористого лития и выделяют целевой продукт. П р,и м е р 1. а) 1,8 г 21-ацет; оксис"(1,3,6-тркоксагептил)-1,4, 9 прегнатриен,20-диона растворяют и 16 мл дноксана и смешивают с 1,6 г М-бромсунцинимкда. После добавления несколькими порциями 8,5 мл 10-ной водной перхлорной ккслоты реакционную смесь перемешивают еще в течение 30 мин при комнатной температуре и выливают в насыщенный раствор поварен ной соли и бисульфита натрия и ледяной воде. Получают 2,3 г сырого 21- ацетокси-бромВ-оксии,-(1,3, 6-триоксагептнл)-1,4-прегнадиен,20- диона..продукта растворяют в 20 мл гексаме-.тилтриамидафосфорной кислоты и пере-мешивают с 2,4 г хлористого лития втечение получаса при 80 СЦелевой продукт высаживают в насыщенном растворе поваренной соли вледяной воде и очищают колоночнойхроматографией на 350 мг силикагеляс элюцией смесью метиленхлорид-ацетон (85-15) . Выход 570 мг 21-ацетокси-оксис-(1,3,6-триоксагептил) - О1,4,8-прегнатриен,20-диона с точкой плавления 170 С.П р и м е р 2. а) Аналогичнопримеру 1 а 1,0 г 21-фторс(;метоксиметокси,4,9-прегнатриен,20-диона 1 эобрабатывают 900 мг М-бром-сукцинимида и 5 мл 10-ной водной перхлорнойкислоты. Выделяют 1,1 г 9 аЬ-бромфтор(-окси,-метоксиметокси,4 прегнадиен,20- диона. 20в) 1,1 г сырого 96-бром-фтор 11 оксиа;метоксиметокси,4-прегнадиен,20-диона обрабатывают 1,4 гхлористого лития аналогично примеру1 в. Получают.21-фтор-оксисЬметокси,4,8-прегнатриен,20-дионс выходом 490 мг. Точка плавления218 фС,Б р и м е р 3. а) 3,3 г 21-хлор-.17 А-окси,4,9-прегнатриен,20-диона вводят во взаимодействие с формальдегидметилацеталем, Выделяют 2,4 г21-хлорс метоксиметокси,4,9 прегнатриен,20-диона.в) 1,4 г 21-хлор,-метоксиметокси,4,9-прегнатриен,20-диона об- Ззрабатывают й-бромсукцинимидом в условиях примера 1 а и выделяют 1,7 г9 сЬ-бром-хлор-ю-окси,-меток -симетокси,4-прегнатриен,20-дионав виде сырого продукта. 40с) В условиях примера 1 в 1,7 г93;бром-хлорф-ок си-меток симеток си,4-пре гн адиен, 2 0-дионаобрабатывают 2,1 г хлористого лития.Сырой продукт очищают колоночной хро 4матографией на 300 г силикагеля сэлюцией смесью метиленхлорид-ацетон(концентрация ацетона 0-8). Выход530 мг 21-хлор(Ь-окси;метоксиметокси,4,8-лрегнатриен,20-диона.Точка плавления 166 С.Кортикоиды общей Формулы 1 прилокальном применении обладают выраженным антивоспалительным действием,а также благоприятным различием между желательным локальным действием 55и нежелательным системным побочнымдействием.Локальное действие определяли спомощью теста на сужение сосудов следующим образом. 60. Тест проводили со здоровыми испытуемыми по 8 штук обоего пола, которые эа последние две недели не получали локальной кортикостероидной обработки.Сужение сосудов оценивали визуально через 4 и 8 ч с помощью проверки по следующим степеням действия: 1 абсолютное лобледнейие, 2 = небольшая остаточная эритема, 3 = средней степени эритема, интенсивностьэритемы в средней области раздетой, необработанной и неповрежденной кожи,4 эритема с небольшими осветлениями, 5никакого побледнения или усиления эритемы.В каждом ряду опытов в качестве сравнительного вещества применяли дифлюкортолон-валериат( -бс, 94-дифторф-оксиА-метил-валерилокси,4-прегнадиен,20-дион-ДФВ).Находили разность ь в средних степенях действия ДФВ, определенных в отдельных рядах исследований и тестового вещества. Положительные отклонения показывают благоприятную оценку тестового вещества в сравнениис ДФВ, отрицательные отклонения - неблагоприятную оценку.В таблице приведены результаты тестов, которые получали лри обработке испытуемых препаратами, содержавшими 0,1 рм активного вещества.Системное действие соединений определяли с помощью теста на дополнитель- ный отек следующим образом.Крыс весом от 130 до 150 г для получения очага воспаления инъецировали 0,1 мл 0,5-ной суспенэии НусоЬасйег 1 це Ьуугсца в правую заднюю лапу. Перед инъекцией измеряли объем лапы у крысЧерез 24 ч после инъекции еще раз измеряли объем лапы для определения размера отека. Затем орально или подкожно крысам вводили различные количества испытываемого вещества - растворенного в смеси из 29 бенэилбензоата и. 71 касторового масла, После последующих 24 ч вновь определяли объем лапы.Контрольные экземпляры обрабатывали таким же образом, но им инъекцировали свободную от испытываемого вещества смесь беизилбензоата с касторовым маслом.Иэ полученного объема лалы определяли количество испытываемого вещества, необходимого для достижения 50- нбго уменьшения объема экспериментально полученного отека лапы.В таблице приведены результаты тестов, причем вещества сравнивали с аналогичными по структуре, ранее известными кортикоидами, содержащимися в коммерческих препаратах, в частности, с 11(, 17, 21 -триокси,4-прегнадиен,20-дионом(преднизолон).8 876060 формула изобретения СН А1С=О. оси,ое О О г ники информ нимание при кий М.Д. Ле дииина", М. кспертиз твенны 72, т. р Л. и физческого сис. 204,е агентыТираж 400осударственного комит лам изобретений и отк Москва, Ж, Раушска Подписноеета СССРрытийя наб., д. 4/5 нал ППП фПатент", г, Ужгород, ул, Проектная, 4 Способ получения кортикондов общейформулы,1 де У и Е вместе - углерод-углерод"ная связьй - прерываемая атомами кислорода С8 -алкнльная группай - атом водорода, атом фтора,атом хлора или С .4 -ацилоксигруппа, о т л и ч а ю щ и йя тем, что от 9-галогенстероида бщей формулы 1, где й 1 и й имеют вьааеуказанное значение, 3 - атом хлора или атом брома и У - атом водорода, отщепляют НЕ в присутствии хлористого лития и выделяют целевой продуктПриоритет,по признакам: 25.01.78 й - прерываемая атомомкислорода С -алкильная группа 19,12,79 й - прерываемая атомомкислорода С -С -алт екильная группа Источ принятые.во в 1. Машковс средства. "Ме с 94 -108 . 2. Физе для органи 20 1970, т. 2 1