Способ получения аналогов простаглан-динов

(23) Приорите 16,01,78 0504.78 С 1 ПА 7 С 177/О асударстеенный кюмнт СССР па делам иэобретвнн н открытий,Бюллетень И. 18 53) 5. 1 547.689 7 (088,8) та опубликовани исаии 5.(72) Автор изобретеии Иностранец Томас Кен Шааф(71) Заявитель 54) СПОСО ЧЕНИЯ АНАЛОГОВ ПРОСТАГЛАНДИН Изобретение ополучения аналогобщей Формулы собу сится к спростагла новНИ - Н СНЯЛ ( 1 Н НИ ЪГ А(СН 1160 БН-( В и 6 е значенияидропираимеют указаМводород или тетнилоксигруппа,ергают гидролиэуксусной кислоты селением целевого ным раст- следуюдукта. ром, где А - этилен или цис-винилен 1В в . этилен или транс-винилен;У - водород или гидроксил;6 - бенэил, феноксиметип или.группа формулы - СЮ СИ,где В и Е независимо другот друга - водород или метил,или их солей, обладаюини фармакологической активностью.Известен способ получения спиртов,:заключающийся в том, что тетрагидро- ЯОпираниловые эфиры подвергают гидролизу водным раствором кислоты.Использование известной реакции позволяет получать новые фармакологически 2активные аналоги простагландина общей формулы 1 11Цель изобретения - способ получения аналогов простагландина общей Формулы 1.Способ получения аналогов простагландина общей формулы 1 заключается в том, что соединение общей Формулы Й(триплет Х = 4 СП,О М-(тетразол-ил)-9-оксо-альфа,15-альфадигидрокси-цис-фениломега-тетранорпростенамид, т.пл.75-78 С;й-(тетразол-ил)-9-оксо-альфа,5 -15-альфа-дигидрокси-транс-Фенил-омега-тетранорпростенамид, т.пл,149-150 С;М-(тетразол-ил)-9-альфа,11-альфа,15 в аль-тригидрокси-цис-транс 20 -16-фенокси-омега-тетранорпростадиенамид, т.пл, 87-90 С;ой-(тетразол-ил)-9-оксо-альфа,5-альфа-дигидрокси-уис-транс-фенокси-омега- тетранорпростадиен 25 амид, т,пл, 105-107 С. Соедицеция общей Формулыобладают броцхорасширяющим, противоопухо левым и противозачаточным действием.П р и м е р . й-(тетразол-ил) -9 в аль, 1-альфа-тригидрокси- цис-транс-лростадиенамид.Раствор 200 мг неочищенного М-(тетразол-ил)-9-альфа-гидрокси- -11-альфа, 15-альфа-бис-(тетрагидропиран-илокси)-5-цис-транс-простадиенамида в 10 мл смеси (63:35) уксусной кислоты и воды перемешивают при комнатной температуре 18 ч под азотом, затем концентрируют добавляют бензол и испаряют. После очистки остатка хроматографией на колонке с силикагелем с применением смеси хлороформ-этилацетат в качеств элюента получают целевой продукт.Выход 6 мг, т,пл, 68-172 С (эфир).ТСХ:Р 0,26 (3;2 хлороформ-метанол) .П р и м е р 2.М-(тетразол-ил) -9-оксо-альфа, 15-альфа-бис-(тет гидропиран-илокси)-5 цис-транс простадиенамид.оК охлажденному до -20 С раствору 623 мг (1,06 ммоль) й-(тетраэол-ил) -9-альфа-гидрокси-альфа,15-аль 30 фа-бис- (тетрагидропиран-илокси) - 5-цис-транс-простадиенамида в15 мл ацетона добавляют 0,38 мп реагента Джонса, перемешивают 20 мин и добавляют на холоду 0,38 мл изопропилового спирта. Смесь перемешивают5 мин и затем разбавляют этилацетатом (25 мл), промывают водой (ЗХ 5 мп)и солевым раствором, высушивают сульфатом магния и концентрируют, полу"40чают 295 мг целевого продукта в видевязкого масла.ТСХ:Р 0,48 ( хлористый метиленметанол 9:1)П р и м е р 3. й"(тетразол-ил)- -9-оксо-альфа, 15-альфа-дигидрокси-цис-транс-простадиенамид.Раствор 295 мг неочищенногой"(тетразол-ил)-9-оксо-альфа-бис.(тетрагидропиран-илокси)-5-цисо-13-транс-простадиенамида в 30 мл смеси уксусная кислота: вода (65:35)перемешивают при комнатной температуре под азотом 18 ч. Раствор концентрируют, добавляют бензол и испаряют,Очистка остатка в хроматографическойгколонке с силикагелем (элюент смесьхлороформ - эилацетат), дает 22 мгцелевого продукта, т,пл. 62 С.о П р и м е р 4. й-тетразол-ил)"-9-альфа-дигидрокси-фенокси-омега-тетранорЗ-транс-простенамид.Раствор 200 мг неочищенногой-(тетразол-ил)-9-альфа-гидрокси 15-альфа-(тетрагидропиран-илокси)16-фенокси-омега-тетранор-простенамида в 1 О мп смеси (65:35)уксуснаякислота: вода перемешивают при комнатной температуре под азотом 18 чи затем концентрируют, добавляют бензол и испаряют. Очистка остаткахроматографией на колонке с силикагелем (элюент смесь хлороформ - этилацетат) дает целевой продукт.П р и м е р 5, й-(тетразол-ил)(1,06 ммоль) й-(тетраэол-ил) -9 альфа-гидрокси-альфа-(тетрагидропиран-клокси)-16-фенокси-омега-тетранор-транс-простенамида в 5 млацетона добавляют 0,38 мл реагентаДжонса. Смесь перемешивают 20 мин идобавляют 0,38 мл изопропиловогоспирта, Смесь перемешивают 5 мин изатем разбавляют этилацетатом (25 мл),промывают водой (Зх 5 мп) и насыщенным солевым раствором (5 мл), сушатсульфатом магния и концентрируют,получают целевой продукт.где А - этилен или цис-винилен;В - этилен или транс-винилен;У - водород или гндроксил;С - бензил,феноксиметил или группаформулы - СВ 2 СН 5,где й и 2независимо друг от друга водо"род или метил,о т л и ч а ю щ и й с я тем, чтосоединение общей формулы П,где А, В и .С имеют указанные значения;1. - водород или тетрагидропира 45 НИЛОКСИГРУППа,подвергают гидролизу водным раствором уксусной кислоты с последующимвыделением целевого продукта,Приоритет по признакам:5016.01.18. при А - этипен илицис-винипен;В - этипен или.транс-винилен;У - водород или55гидрокскп;С - феноксиметил,бензил или группаСВ 2 С Н,5 8307П р и м е р 6,й-(тетразол-ил)-9-оксо-альфа-гидрокси-фенокси-омега-тетранор-транс-простенамид,Раствор 295 мг неочищенного 5й- (тетразол-ил) -9-альфа-гидрокси - 15-альфа-(тетрагидропиран-нлокси)16-фенокси-омега-тетранор-транспростенамида в 30 мл смеси (65:35)уксусная кислота: вода перемешиваютпри комнатной температуре под азотом18 ч. Раствор концентрируют, добавляют бенэол и испаряют. Очисткабстатка на хроматографической колонке с силикагелем (елюент смесь хлоро-.15форм - этилацетат) дает целевой продуктфП р и м е р 1. й-(тетразол-ил)-9-альфа, 11-альфа,15-альфа-тригидрокси,16-диметил-цис-транспростадиенамид.Раствор 200 мг неочищенного й-(тетразол-ил)-9-альфа-гидрокси-альфа, 15-альфа-бис-тетрагидропиранилокси)-16,16 диметил-цис-транспростадиенамида в О мл смеси уксусная кислота: вода (65:35 ) перемешивают 18 ч под азотом. Добавляютбензол и испаряют его. Очистка остатка на хроматографической колонке ссиликагелем (элюент смесь хлороформ - этилацетат дает целевой продуктеП р и м е р 8, й-(тетразол-ил)-9-оксо-апьфа, 5-альфа-бис-(тет 35рагидропиран-илокси) - 16, 16 - диметил-цис-транс-простадиенаиид.К охлажденному до -20 С раствору623 мг (1,06 ммоль) й-(тетразол-ил)-9-апьфа-гидрокси-апьфа, 15-альфа-бис-(тетрагидропиран-илокси).солевым раствором (5 мп), сушатсульфатом магния и концентрируют,получают целевой продукт.П р и м е р 9й"(тетразол-ил)-9-оксо-альфа, 15-альфа-дигидрокси - 16,16 - диметил-цис-транс-простадиеиамид.Раствор 295 мг неочищенного М-(тетраэол-ил)-9-оксо-альфа, 15-аль 1 6Фа-бис- (тетрагидропиран-илокси)-1 6, 16 - диметил-цис-транс-простадиенамида в 30 мл смеси уксусная .кислота: вода (65:35) перемешиваютпри комнатной температуре под азотом18 ч. Раствор концентрируют, добавляютбензол и испаряют его. Очистка остатка на хроматографической колонке ссиликагелем (элюент смесь хлороформэтилацетат) дает целевой продукт. Способ получения аналогов простагландинов общей формулы 1 0831071 Составитель Т,ЛевашоваРедактор К, Волощук ТехредИ.Асталош Корректор С.йекмар Заказ 3639/75 Тираж 443 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5филиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул. Проектная, 4 где В - водород или метил, а 2 - водород1.5.04.78, при 0 - группа формулыСВЕС Н ,гдеЕ - метил. Источники информации,принятые во внимание при экспертизе