Способ получения транс-дигидроиндо-лов

(51)М. Кл.з .С 07 0 209/04 Государственный комитет СССРпо делам изобретений и открытий.Дата опубликования описания 150581(72) Автор изобретени Иностранец оел Хильберт, Иностранная ФирмаЭндо Лабораториз И (США) 1 Заявите 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРАНС-ДИГИДРОИНДОЛОВ 2 Изобретен рансдигидро яются в мед Известны ормулыколичестве ВНЗ/Ттоксичным и легпредставляет опбыточного реагеЦель изобретеники безопасностимента целевыхПоставленнаячто получают трщем формулы тся к получениюкоторые примеие отноиндоловицине.ракс-д ется и ия и,Эс фгде й- С-Салкил, бензил или бензил, замещенный хлором, метилом, или метоксигруппой, Фенэтил, 3-фенилпрорил, З-фенилпропил, где фенил замещен хлором, бромом или метоксигруппой, СЗ-Сб-циклоалкил, фурфурил, 2- -этенил, Сл;Сн циклоалкилметил, (метилциклопропил) -метил, (цис, 3-диметил-циклопропил)-метил, оксо-норкарилметил, 14-метилбицикло,2,2 -окти- -1-ил)метил, бицикло,2, Ц -(гепт- -ил-метил, 1-адамантилметил или 2- -адамантилметилгруппа; 20 2 дрофурана синдолборановокислотой.юсоба являетсяание в большом орантетраги обработкой ия сильной ком этого с и использов с помощьюпоследующего соединеНедостаприменение олученные восстановлением индоловбщей Формулы НГ,который явловоспламеняемымсность разложета.нияи ипродцельнс-дВ - незамещенный Фенил или фенил,,замещенный галогеном, низшим алкилом, низшей алкокси- или Сй-группой,С-С-алкил или может быть связан сВ для образования о-фенилвнэтиленгруппы;Н - водород, или может быть связан с й с образованием о-этиленфениленгруппы;й - водород, галоген,низшая алкокси- или С-Су-алкилгруппа,восстановлением соли с сильнойкислотой соединений общей Формулы 30 35 зЪ фсгде й, К, Р зи В- имеют указанные значения.Предлагаемый способ включает две 20 ступени; первая - взаимодействие индола или индолсодержащей структуры в форме соли с сильной кислотой с боргидридом в соответствующем растворителе и вторая ступень - разбав-25 ление путем. реакции с сильной кислотой или непосредственная реакция с сильной кислотой. Боргидрид может быть боргидридом щелочного металла или щелочноземельного металла, предпочтительно лития и натрия последний наиболее желателен). Соответствующими растворителями применяемыми в первой ступени, являются эфиры, как диметиловый эфир диэтилен.гликоля. Температура реакционной массы во время протекания первой ступени должна поддерживаться 0-50 Со (желательно 25-35 О) . При температуре ниже 0 реакция протекает слишком медленно, при повышении ее)50, 40 происходят побочные реакции, влияющие на количество производимого продукта. Реагенты должны быть безводными.Растворители для использования во второй степени содержат в себе некоторые смешивающиеся с водой эфиры - диметиловый эфир диэтиленгликоля, диоксан и тетрагидрофуран. Кислотами для второй ступени должны быть сильныв неорганические кислоты, предпочтительно соляная кислота Температура реакционной смеси во время протекания второй ступени должна поддерживаться 65-.125 (желательно 95-1 М). Выбор температурного режима в этой ступени зависит от физи.ческих свойств выбранного растворителя, особенно его точки кипения.Обычно индолы формулы 11 превРащаются в соответствующие соли с сильной минеральной кислотой, предпочти тельно соляной кислотой. Эта соль, как суспензия в смешивающемся с водой эфире, желательно в диметиловом эфире диэтиленгликоля, далее обрабатывается 1,5-3-кратным молярным 65 избытком МаВН 4 в виде раствора диметилового эфира диэтиленгликоля. После завершения реакции через 30-60 мин при 25-35 продукт аминборана можетобыть изолирован разбавлением реакционной смеси большим объемом воды с последующей очисткой, если потребуется. Но изоляция аминборана не обязательна. Первоначально полученная . суспензия неочищенного аминборана может быть обработана сильной неорганической кислотой непосредственно для получения требуемых продуктов.Проведение реакции восстановления с помощью боргидрида натрия позволяет повысить безопасность процесса, так как последний менее токсичен, безопасен и легкий в обращении, Кроме того, предлагаемый способ позволяет получить новые производные трансдигидроиндолов.П р и м е р 1. Раствор 3,8 г(0,1 моля) боргидрида натрия .в 100 мл диметилового эфира диэтиленгликоля прибавляют к суспензии 36,4 г 3- - циклопропилметил) -1,2,3,4,8,9-гексагидропиридо ,3:1,3 -индоло- -12,7 а,б 11 -бензазепина в 150 мл диметилового эфира диэтиленгликоля. Реакционную смесь размешивают в тече,ние 45 мин при комнатной температуре и после этого выливают в воду. Отделяется каучукообразное вещество, которое промывают двкантацией водой некоторое время и далее растворяют в СНС 1 и гексаном. Раствор проьывают водой и высушивают посредством И 9504. После выпаривания остается каучукообразное вещество, которое кристаллизуется при обработке СНС 1 З . Первая порция 11,.5 .г, т .пл, 126-129 . Маточный раствор дает вторую порцию 14,0 г т.пл. 116-121 .Н р и м е р 2. 7 мл концентрированной соляной кислоты добавляют в 5 г суспензии 3-(циклопропилметил) -1, 2 3,4,8,9-гексагидропиридо,3; 1, 31 индоло Г 2,7-а,б 11-бензазвпина, соединенной с бораном в 25 мл диоксана. Твердые частицы растворяются, давая чистый раствор. Реакционную смесь нагревают при температуре кипения 45 мин, охлаждают и вливают в 100 мл 15-ного гидроксида аммония, маслянистый продукт извлекают СНС 1 э, высушивают К.03 и выпаривают до желтого масла. Последнее было растворено в 100 мл горячего этанола. Осаждаясь при охлаждении в виде белого порошка, выходят 3,6 г транс- циклопропилметил -1,2,3, 4 4 а 8 9 9 б-октагидропиридо 4,3,2,3 индоло 11,7-а,б 1 бензазепина с Фочкой плавления 1.49-151, Маточный раствор дает еще 0,2 г, т.пл. 147- 149 . Общий выход продукта 79,П р и м е р 3. Суспензия 25,6 г (0,085 моль) гидрохлорида 2,3,4,5- -тетрагидро-метил-фенилЙ-пиридо 4,3-биндола в 150 мл диметилово,го эфира диэтиленгликоля обрабатывается суспензией 4,8 г (0,125 моль) боргидрида натрия в 100 мл диметилового эфира диэтнленгликоля. Реакционную смесь размешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, далее выливают в один литр горячей воды. Полученное порошкообразное вещество провывают водой и высушивают. Пере- кристаллизация из 150 мл 50:50 СНС 13 и гексана дала 19,5 г продукта, т.пл. 177- 78.Вычислено: С 78,27; Н 7,66; й 10,14; В 3,91.Йайдено: С 77,90; Н 7,55; М 9,96; В 4,14.П р и м е р 4. Суспензию 2,5 г (0,0090 моль) 2,3,4,5-тетрагидро- -2-Метил-фенил-П 1-пиридо 4, З-б г ин.дола, соединенные с бораном в 50 мл диоксана, обрабатывают 5 мл концентрированной соляной кислоты и полученныйраствор нагревают при температуре дефлегмации в течение 30 мин. Избытокдиоксана испаряется в вакууме, а осадок обрабатывают концентрированнымгидроксидом аммония. Продукт извлекают СНС 1, высушивают КСОз и выпа 2025 й Соль емпературалавления, С СРМ - фСРМ -йР 119 126-129 149-151 177-178 255-257 Н Ф.е. ВНЗ 24 с.о, ф.е. Н Н Н ВНэ Ме РЬ Н с ое ВН 203-206,5 с.о. 139,5-143 НС 1 136-138 Н Ме Н гие Н Н Н НС 1 263-276 152,2-153 227-232 Н с.о.2 оМес Н 258-260 286-289 210-212 146-148 186-187 Н НС 1 Н НС 1 Н НС 1 с.о. с.о.НС 1 180 (с разл. )263 Н НС 1 ф.е. . Н 270 - . ф 256-258Н ф.е. с.о. Н НС 1 Н НС 1 249,5-251 (с разл.) Н 267 с 8 цДСР РЬ Рг РЬ НС 1 с.о. Н Н 101-102274 (с разл.) Н НС 1 Н Ме - э В 6 СРМ -В СРМ -Ф Й СРМ - + й 6 е - в 1 г 6 1 8 ц 4 6 В 2 " Й 6 В 4 Н 6 В 6 РВ -В,Ые ь РЬФ.е.Ф.е.Ф.е.Ф.е.Ф.е. ф.е. Ф.е ф.е. ф.е. ф.е. ривают до маслянистого состояния. Масло обрабатывается эфирной соляной кислотой. Полученное порошкообразное вещество фильтруют и высушивают, давая 2,16 г неочищенной соли гидрохлорида. ерекристаллизация в ацетоне дает ,75 г транс,3,4,4 а,5,9 б-гексагидро- -2-метил-ФенилЙ пиридо .(4,3-б,индола, т.пл, 255-57. указанную реакцию повторяют; причем диоксановый г раствор вливают в 100 мл гидроксида аммония и маслянистый продукт экстрагируют в СНС 1 , После высушива- ния НСОз и выпаривания раствора в вакууме оставшееся масло выливают в ацетон и обрабатывают эфирной соляной кислотой. Гидрохлорид выкристаллизовывают, отфильтровывают и высушивают. Получено 2,05 г укаэанного продукта П р и м е р 5. Проводят аналогично примеру 4, но вместо 40 мл диок-. сана берут 50 мл диглима. Результаты опыта .и выход целевого продукта те хе, что в примере 4Соединения, полученные предлагаевим, способом представлены в таблице.,Н НС Н НС 1 РЬ 241 РЬ 215 Н НС РЬ 101-101,5257 (с разл).245-247241 Вц МВМ РЬ РЬ Н РЬ 250 РЬ Н 288 Н СРм- -Сн,2 Ме = -СНз831072 10 е ие тавитель И. Бочаровред А.Савка Корректор И. ДемПодписное Волощук едакт 3803/87 Тираж 443 ВНИИПИ Государственного комитета ССС по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Х(-35, Раушская наб., д.г где В в . С -С-алкил, бензил или бен- о зил, замещенный хлором, метилом, или метоксигруппой, фенэтил, 3-фенилпропил, З-фенилпропил, где фэнил замещен хлором, бромом или метоксигруппой, Сз-с,-циклоалкил, ФУРФУРил, 2- -этенил, Сд-С 8 циклоалкилметил, (метилциклопропил)-метил, (цис,3-диметилциклопропил -метил, эксо-нор" карилметил, Г 4-метилбицикло- Ь,2,2- -окан-илметил бицикло,2,Ц - - гент-ил -метил, 1-адамантилметил ф или 2-адамантилметилгруппа;В - незамещенный фенил или фенил, замещенный галогеном, низким алкилом, низшей алкокси- или СВ -группой, С-С-алкил или может быть свя зан с В с образованием о-фенилен- этиленгруппыу В- водород, или может быть свя эан с В с образованием о-этиленфениленгруппы,В 4 - водород, галоген, низшая алкокси- или С-С-алкилгрунпа, о т - л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью упрощения процесса и расширения ассортимента целевых продуктов, соли с сильной кислотой соединения общей Формулы где В, В З и В 4 имеют указанныгзначейия)восстанавливают боргидридом натрия в растворителе диглиме при 050 С с последующей обработкой реакционной смеси в подходящем раствортеле минеральной кислотой при 65125 С.Источники информации,.принятые во внимание при экспертиз1. Патент США.Р 3890327,кл. 260-293.5, 1975 (прототип.),