Способ получения цис иили транс-5-окси-3-замещенных циклогексанонов

СОЮЗ ТСНИХТЬМЕСНИХ 09) И 1535 РЕСПУБЛ 51)Ф С 07 С 49/753 45/64 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙОПИСАНИЕ ИЭОБРЕТЕНИК ПАТЕНТУ(72) Майкл Росс Джонсон и Ломан Мелвин (младший) (ПБ)(56) Патент США Яф 3576887,кл. 260-619, опублик. 1971.Патент США В 3974157,кл. 260-247.2, опублик. 1976 НО сн,нс Шер т л и ч а я т инение формулы ( Ж С СБИ 13(54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИС- И/ИЛИТРАНС-ОКСИ-ЗАМЕЩЕННЬИ ЦИКЛОГЕКСАНОНОВ формулы 1 одвергаю ода с по кислению перекисью нододуйщим восстановлениемпри этом эпоксида алюмигамой. олученногоиевой амальИзобретение относится к области органической химии и касается, в частности, способа получения циси/или транс-окси-замещенных циклогексанонов формулы 5 СНзС - Сби 13нз 10 являющихся полупродуктами для получения замещенных циклоалканолов формулы Щ Н ОН 20(П 1) СН 31С .-С 6 Нц1 НО 25 где К -" Н СН 2 РЬ,:которые используются в качестве анальгетиков.Цель изобретения - обеспечение воэможности получения замещенных цик-З 0 логексанолов, обладающих улучшенным анальгетическим действием.П р и м е р 1. 7-Оксадицикло- - 4,1.0-4-2-бензилокси-(1,1-диметилгептил)-фенил-гептанон. 35При 0 С в раствор 3,24 г (8,01 ммоль) 5-2-бенэилокси-(1,1- -диметилгептил)-фенил 1-2-циклогексен- -1-она и 2,3 мл (24 ммоль) 30%-ной перекиси водорода в 80 мл метанола 40 по каплям добавляют 0,66 мл (3,96 ммоль) 6 н.гидрата окиси натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 0 С, после чего ее выливают в 1000 мл насыщенного 45 раствора хлористого натрия. Затем охлажденную таким образом реакционную смесь подвергают экстракционной обработке 500 мл диэтилового эфира, экстракт сушат над сульфатом магния, 50 отгоняют растворитель и получают 3,02 г сырого продукта. Этот сырой продукт очищают хроматографической обработкой в колонке с 200 г силика- геля, элюируя смесью 20%-ногодиэти лового эфира с петролейным эфиром, .в,результате чего в порядке элюирования получают 237 мг (7%-ный выход) цис-изомера, 1,72 г (51%-ный выход) смеси и 1,01 г (30%-ный выход) указанного транс-иэомера. В результате хроматографической обработки в колонке смешанной фракции на 300 г силикагеля с элюированием смеси 10%-ного диэтилового эфира с петролейным эфиром получают 34 мг (1%-ный выход) цис-изомера и 1,56 г (46%-ный выход) указанного транс-иэомера в виде маслоподобных продуктовцис-Изомер.ИК-спектр (хлороформ), см : 1718, 1626, 1582.Масс-спектр (тп/г): 420 (М ), 404, 335, 312, 206 и 91.ПМР-спектр ( сГ) СПС 1 тетраметилсилан: 0,83 м, концевой метил), 1,27 (с гем-диметил), 2,0-2,5 (м), 2,9-3,7 (м), 5, 15 (с бензиловый метилен), 6,9 (м, арил-Н), 7,10 (8., 1 = 8 Гц, арил-Н) и 7,41 (с., Женил-Н).транс-Изомер.ИК-спектр (хлороформ), см , 1718 1623, 1577.Масс-спектр (щ/г); 420 (М+), 404, 335, 329 316, 257, 91.ПМР-спектр ( с", СЭС 15, тетраметилсилоксан): 0,81 (м, концевой метил), 1,26. (с., гем-диметил), 2,0-2,8 (м), 3,3 (м), 3,4-4,0 (м), 5,13(с., бензиловый метилен), 6,9 (м, арил-Н), 7,07 (8., 1 = 8 Гц, арил-Н) и 7,41 (с., фенил-Н).П р и м е р 2. 3- 2-Бензилокси- -4-(1,1-диметилгептил)-фенил-цис- -5-оксициклогексанон.В раствор 277 мг (0,635 ммоль) цис-изомера 7-оксадицикло. 1. 0 - -4-2-бензилокси-(1,1-диметилгептил)-Фенил 1-2-гептанона в 20 мл 10%-го водного раствора тетрагидрофурана добавляют 220 мг алюминиевой амальгамы (полученной промывкой сантиметровых полосок алюминиевой Фольги по 15 с, каждым из следующих компонентов: 2 н.раствор гидрата окиси. натрия, вода, 0,5%-ный хлориддвухвалентной ртути, вода, 2 н.раст" ,вор гидрата окиси натрия, вода, 0,5%-ный хлорид двухвалентной ртути, вода, этанол и диэтиловый эфир), Реакционную смесь перемешивают в течеьие 3 ч 25 С и фильтруют через диатомовую землю, фильтрат выпаривают на роторном испарителе, а остаток растворяют в диэтиловом эфире, сушат. над сульфатом магния и выпаривают.Остаток очищают хроматографическойобработкой с применением двух силикагельных пластин размерами 20 20 20 см,элюируя диэтиловым эфиром, в результате чего получают 156 мг (582-ныйвыход) указанного соединения в видемаслоподобного продукта.ИК-спектр (хлороформ) см ";: 359,7,354,6, 1718, 1612 и 1577. 1 ОМасс-спектр (в/г): 422, 404, 337,331, 319, 313, 310.ПМР-спектр ( д, СЭС 1 З, тетраметилсилан), 0,81 (м концевой метил),1,22 (с., гем-диметил), 3,2 (м., бенаиловый метин), 3,95 (м., карбиновыйметин), 5,02 (м., бензиловый метилен),6,9 (м., арил-Н), 7,03 (8, 3 = 8 Гц,арил-Н) и 7,38 (с., Женил-Н).П р и м е р 3. 3-С 2-Бензилокси-(1,1-диметилгептил)-Женил-транс-оксициклогексанон,Как в примере 2 с использованием1,47 г (3,5 ммоль) транс-изомера 7-оксадицикло-(4.1.0)-2-бензилокси"4-(1,1-диметилгептил)-фенил 2-гептанона получают 1,25 г (84 -ный вьмод)указанного соединения.оТемпература плавления 95 С (в пентане).30ИК-спектр (хлороформ) сьев: 3636,.3448, 1724, 1726 и 1587.Масс-спектр (в/г): 422 (М+), 404,337, 331, 319, 313 и 91.ПМР-спектр ( , СОС 1, тетраметилсилан); 0,84 (м., концевой метил),351,25 (с., гем-диметил), 2, 15 (м.),2,3-2,8 (м.), 3,9 (м., бенэиловыйметин), 4,5 (м., карбоноловый метин),5,12 (с бензиловый метилен), 6,9(м арип-Н), 7,08 (8, 1 8 Гц,арил-Н) и 740 (с., фенил-Н).П р и м е р 4, цис-Бензилокси-(1,1-диметилгептил)-фенил 1-транс-циклогексан5-диол иЭ45транс-ЕЗ-цис-изомер. В охлааденный до ОфС раствор629 мг (1,49 ммоль) 3-(2-бензилокси-(1,1-диметилгептнл)-фенил-транс-оксициклогексанона в 50 мл мета-" 50кола добавляют 1,22 г (32,1 ммоль)боргндрида натрия, перемешивают30 мин при 0 С и выливают в смесь500 мл насыщенного раствора хлористо-.го натрия и 300 мп .диэтилового эфира.ИЭфирный слой промывают насыщенным. раствором хлористого натрия (2х 500 мд), сушат над сульфатом маг 535 4ния и выпаривают (вытяжной вентилятор) до образования маслоподобногоостатка. Маслоподобный продукт очищают хроматографической обработкойв колонке с 200 г силикагеля, элюируя смесью пентана с диэтиловымэфиром в соотношении 2:1, и получают(657-ный выход) указанного соединения. цис- цис-Изомер.Э. +Масс-спектр (ви): 424, 2974 (М,вычислено для СН О з 424, 2927), 339 298, 231, 213 и 91.П р и м е р 6. цис-/4-(1,1-Диметилгептил) -2-ок сифе нил /-цис- -циклогексан,5-диод.Смесь 132 мг (0,311 ммодь) цис- -3/2-бензилокси-(1,1-диметилгептид)-фенил(-цис-циклогексан,5- -диола с 300 мг 5 Й-ного палладия на угле и 503 воды в 10 мл этанода пе-. ремешивают в атмосфере газообразного ,водорода в течение 45 мин при комнатНО Н ОН НО Н ОН НО ОН Н . 139 39,2 56 Составитель С.ПоляковаТехред Ж.Кастелевич Корректор В,БутягаФ Редактор В. Иванова Заказ 5954/63 Тираж 383 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 ной температуре, затем фильтруют через диатомовую землю и фильтрат выпаривают при пониженном давлении.После перекрпсталлизации твердогоостатка из диизопропилового эфираполучают 72 мг (выход 697) укаэанного соединения.Температура плавления 128 С (всмеси диэтилового эфира с пентаном).Масс-спектр (т/г): 333, 2517 (М+вычислено для С,1 Н,1 ОЗ. 334, 2483),298, 249, 231 и 213.ПМР-спектр ( с С 11 С 1 .тетраметилсилан): 0,83 (т., концевой метил),2,24 (с., гем-диметил), 2,94 (м.,бензиловый метин), 3,35, 3,11 (гидроксил), 3,47-3,97 (м., карбиноловыеметины), 6,72 (м., арил-Н) и 7,00(0,558 ммоль) транс-/2-бензилокси- (1, 1-диме тил гептил) -фе нил /-цис- -5-циклогексан,5-диола получают 107 мг (5/Е-ныл выход) укаэанного соединения.Температура плавления 126-127 ОС (в смеси диэтилового эфира с пентаном).Масс-спектр (т/г): 334, 2503 (М+, вычислено для С, Н Оэ. 334, 2483), 316, 298, 249 и 231.МПР-спектр (100 МГц, СОС 1 1 -ДМСО), д": 0,83 (м., концевой метил), 1,24 (с., гем-диметил), 3,82 (м., бензиловый метин), 4,29 (м карбиноловые метины), 6,86 (м., арил-Н) и 7,06 (8., 1 = 8 Гц, арил-Н). Аналогично проводят дебензилирование соединений, полученных по примеру 5.Анальгетические свойства указанных замещенных фенилциклогексанонов формулы ( определяют в .ходе проведения испытаний с применением болевых раздражителей. Результаты представлены в таблице. Получение соединений общей формулыпредлагаемым способом позволяет получать фармакологически активные замещенные циклоалканолы.