Способ получения -ацетил-валина

ОП ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Союз СоветскнкСоцнвпнстнческнкРеспублик п 753844 е.(51) М. Кл. С 07 С 101/04 Гввударстииива кемитет ао делим имбрвтеиий и вткрмтиЯ(72) Авторы изобретения 3. ф. Тетере, Д, Р, Зицане и И, К. Калнинь Научно-производственное объединение "Биохимреактив"и Рижский ордена Трудового Красного Знамениполитехнический институт(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ й -ЛЦЕТИЛ-Щ, -ВАЛИНА Изобретение относится к усовершенствованному способу получения производных аминокиспот и пептидов, широкоиспопьзуемых в химии, биологии, медицине.Известны различные способы попучения й -ацетил-от,-вапина из Э 1, -валина.Известен способ получения й -ацетил-Ъ 1, -валика взаимодействием В(. -валина с уксусным ангидридом в присутствии гиароокиси натрия в водном растворе при 0 С. Выход целевого продуктане указан 11,Этот способ был усовершенствован.й -зцетил-РЬ -валин бып получен с выходом 80% и трехкратной экстракциейхлороформом, из фипьтрата выделили дополнительно 127 о целевого продукта 2Однако, несмотря на высокий выход це-,левого продукта, этот способ не технопогпчеп, так как дпя выдепения Й -ацетип-ЭЬ -вдлина необходима нейтрдпизация натриевого иона кислотой, что связано с бурным выдепением тепла, т. е. необхоцимостью сильного охлаждения - на 1 моль аминокислоты по методике требуется 7 моль гидроокиси натрия, тем самым и 7 моль соляной кислоты, проведение процесса требует длительнозго времени (реакционную смесь выдерживают примерно 12 ч ) и для дополнительного выделения целевого продукта необходима трехкратная экстракция хпороформом. Известен также способ получения Й -ацетип-Х)Ь-валина, основанный на испсльзовании в качестве ацепирующего агента уксусной кислоты, По которому Эь-валин кипятят с уксусной кислотой в течение 20 ч. Цепевой продукт получают с выходом 74% 131. Проведение этой реакции в присутствии катализатора - дикетена позволяет значитедьно сократить время реакции, Выход целевого продукта при этом 75,3% 4.Наиболее распространенным является способ, основанный на ацетилировании753844рида при перемешивании нагревают доо120 С (ЭЬ -валин полностью растворяется) и выдерживают при этой температуре25 мин.По окончании выдержки реакционнуюсмесь охлаждают до 30-40 С прибавляют 8 мл дистиллированной воды и растворитель отгоняют досуха в вакууме, создан ваемом водоструйным насосом при тема 10 пературе водяной бани не выше 50 С,Сушат в вакуум-эксикаторе над гидроокисью натрия 10 ч,ь-, Выход й-ацетил-)-валина 13,5 га- (994 ) т. пл., 148,5-150,0 С,15 Найдено, /о, й 8, 80.СНз ОВычислено,: И 8,80,П р и м е р 2. Смесь 10 г(0,086 моль) ЭЬ -валина, 93,56 млт 20 (1,634 моль) ледяной уксусной кислотыия и 12,19 мл (0,129 моль) уксусного ангидрида при .перемешивании нагреваютдо 120 С (ЭЬ-валин полностью раствооряется) и выдерживают при этой темпера25 туре 25 мин, Далее, как в примере 1.Выход М чцетил-ЭЬ-валина 13,44 г(0,086 моль) ЭЬ -валина, 104,18 млие (1,892 моль) ледяной уксусной кислоты и 13 мл (0,137 моль) уксусного ангидрида при перемешиваиии нагреваютодо 120 С (Э 1,-валин полностью растворяется) и выдерживают при этой температуре 25 мин,Далее, как в примере 1.40 Выход М -ацетил-Ш,-валина13,41 г (988%), т. пл. 148,5150,5 С.Найдено,%: й 8, 77,Мо .45 Вычислейо о. М 8,80.Хроматографическую однородностьпроверяют, хроматографируя на пластинках "ЯЮцХоС ОЧ" в системе этилоя . вый спирт: аммиак (7;3), идентифици 50 рованием смеси 17 о-ного раствора КЗ,й 17 о-ного раствора КЭО и 1%-ногокрахмально.го раствора с К 0,74. ЙЬ-валина уксусным ангидридом в присутствии ледяной уксусной кислоты.Способ заключается в следующем.1 мольЭЬ -валина и 1,9 моль ледяной уксусной кислоты при перемешиваниинагревают до кипения. Прекративнагревание, постепенно прибавляют1,5 моль уксусного ангидрида, снованагревают до кипения и выдерживают прэтой температуре (120 С) 2 мин. Когдреакционная смесь охладится до 25 С,оее упаривают в вакууме при 40 С. Сиропообразный остаток обрабатывают несколко раз водой и каждый раз снова упаривют в вакууме. Последний раз прибавляютбензол. К сиропообразному остатку добавляют минимальное количество сухогоэтилацетата и раствор охлаждают. Послевыдержки при 5 оС в течение 18 ч кристаллы фильтруют и на фильтре промываюсухим диэтиловым эфиром до исчезновенжелтой окраски осадка. Выход целевогопродукта 80 о 5.Недостатками этого способа являютсясравнительно низкий выход целевого продукта в связи с образованием побочныхпродуктов, главным образом азлактона,и с потерями при очистке; длительностьпроцесса из-за сложного выделения иочистки целевого продукта; применениеядовитых и огнеопасных веществ, такихкак бензол, этилацетат, диэтиловый эфирЦелью изобретения является повышенвыхода целевого продукта и упрощениепроцесса,Поставленная цель достигается тем,что в известном способе полученияЙ -ацетилЬ -валина ацетилированиемЭ. -валина уксусным ангидридом в присутствии ледяной уксусной кислоты притемпературе кипения реакционной смесиуксусный ангидрид вводят в реакционнуюсмесь одновременно с Э 1, -валином и ледяной уксусной кислотой при молярномсоотношении ЭЬ -валин: уксусный ангидрид; ледяная уксусная кислота, равном1: 1,5-1,6; 19-22,Как правило, полученную смесь постепенно нагревают до температуры кипениЦелевой продукт выделяют добавлениемводы в реакционной смеси и последующеот гонкой уксусной кислоты.Выход целевого продукта 99 о ;т, пл. 148,5-150 С,П р и м е р 1. Смесь 10 г(1,799 моль) ледяной уксусной кислотыи 13 мл (0,137 моль) уксусного ангид 55 .Формула изобретения Способ получения М -ацетил- .1 А,-ва-лина ацетилированием ЭЬ -валина уксус753844 ным ангидридом в присутствии ледяной уксусной кислоты при температуре кинения реакционной смеси, о т л и ч аю щ и й с я тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и упрощения процесса, уксусный ангидрид вводят в реакционную смесь одновременно с ЭЬ -валином и ледяной уксусной кислотой при молярном соотношении ЭЬ -валин: уксусный ангидрид: ледяная уксусная кислота, равном 1;1,5-1,6:19-22, а целевой продукт выделяют добавлением воды к реакционной смеси и последующей отгонкой уксусной кислоты.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе 61. Бюде ЙЛ .Ф.,Атппо асдь.1.ТЪе рагЫЛоь о 1 асеситцпоаслдь Ъебнееи внМьсИе 5 о 1 чео 1 ь,В юскаев.й. ДД,19 Я;1919.5 2.0 чегЬч Ь йЗонде ьоИ А.аТЬе геБо 1 оОоп о 1 аочооас 1 йь.1. РЪепЮа 1 ан 1 йЕ сад чаСюе, д. Ав. СЭет,бос,13,336 э,1961. 3. ЬеИ Е.А. Йе.асОом о 1 авюоасМь.1 О М 69 з аСЕЛЛС аСЫ, З.С 11 ЕВЯоС. р.2 М 2 Ы 58.4. Лукницкий ф, И. Синтез и, ,реакцииф пактонов, ХУ 1. О кислотно-катапитнческой функции Ь пактонов. Органическая химия, 1971, 7, %.6, с. 1247.1 б.бгеЕьМею д.,%ю 2. М,СЪЯПи 5 О.Уо 1 Ъе отюьоасЫя,1962,Ь Чч.3,р 21751 прототип), Составитель С. ПлужновРедактор 3. Бородкина Техред М. Петко Корректор С. ШекмарЗаказ 4838/19 Тираж 495 ПодписноеЦНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская набд. 4/5Филиал ППП "Патент", г.,Ужгород, ул. Проектная, 4