Способ получения производных пиридазона

(51) М. Кл. С 07 Э 237/06 осудорствеииьй коми Соввта Иииистров СС оо делам изаоретеииии открытий 33) -3) Опубликовано 25,10.76.Бюллетень 3) Дата опубликования описання 18,02.77 ИностранцыАнтал Фрис и дьердь Чермель(72) Авторы изобретения нсстранное предприятиеьсер еш Ведьесети Термек(ВНР,1) Заявнтел ра РТ ноин ИЗВОДНЫХ ПИРИЙА Х и а миногрупп один из Х на чные,3.-6(54) СЛОСОБ ПСИУЧЕНИ Предлагается усовершенствованный способ получения производных пиридазона обцте формулы 1- атом галогена нлн тОем, по меньшей мере, обозначает атом галогеЯ и Я - одинаковые или разлиатом водорода или галогена, алкил сатомами углерода, алкоксигруппа с 1атомами углерода, нитро-, аминогруппа,которые обладают биологической активностИзвестны различные способы получения,производных пиридазона. Так, известен способ получения производных пиридаэонавзаимодействием а,-днгалои-,- фор.милакриловой кислоты с производным арилгндраэина в водной среде в присутствии минеральной киолоты, рбразунмцийся соответствуюцатй гидраэон циклиэуют при действии концентрированной серной кислоты. Однако необходимый для осуществления известного способа свободный арипгидразин сложно получать, кроме того, трудно выделятьцелевой продукт,Целью изобретения является упрощениепроцесса.:тта цель достигается тем, что в качестве производного арнлгидраэина 1 используютего щелочную соль сульфокислоты.Предлагаемый способ получения соединений обшей формулы 1 заключается в том,что д.,-дига-оид--формилакриловуюкислоту подвергают взаимодействию с щелочной солью сульфоки.лоты общей формулы 2 и 11 а имеют указанные знвчеМя - щелочной металл,в водной среде в присутствии минеральной кислоты с последующей циклизацией образующегося гидраэона при помопи концентрированной минеральной кислоты. При необходимости образующееся соединение общейформулы 1, где Х и 1 - атом галогена,подвергают взаимодействию с аммиаком ворасплаве карбамида при 140-170 С.юЖелательно в качестве исходного соединения применять, )2 -дигалоид-формилакриловую кислоту, в которойдва галоида различны, например 2-хлор-бромформилакриловую кислоту.15П р и м е р 1. 69,5 г (0,256 гнмоль) калиевой соли Я-нитрофенилгидразинсульфокислоты и 54,7 г (0,256 гмоль) 2-хлор 2 -3-бром-формилакриловой кислоты раство-ц 0 ряют при перемешивании в 400 мл воды.о Реакционную смесь нагревают до 55-60 С и к раствору добавляют 22 мл концентри- рованной соляной кислоты. Желто-оранжевую суспензию перемешивают в течение 2 Ьо1 час при 60 С, а затем в течение 3 час при 80 С после чего охлаждают, фильтруют, промывают водой и сушат. Получают 82, 3 г я -нитрофенилгидразон-хлор-бром-формилакоиловой кислоты, Выход 30 92,5%, т.пл. 241 С.В полученный фенилгидразон (40 г 0,115 моль) добавляют 200 мл концентри, рованной серной кислоты и перемешивают при комнатной температуре 5 час. Смесь З 5 выливают на лед, осаждается твердое вещество, его фильтруют, промывают водой и сушат. Получают 21,6 г, 5-бром-хлор- -2-(4-нитрофенил) 3 2 Н-пиридазинонан выход 57%, т,пл 222 С. 40И р и м е р 2. 25 г; (0,111 гдмоль йатриевой соли т-таплгидразинсульфо- кислоты и 23,8 г (0,111 гнмоль) 2-хлор, -3-бром-формилакриловой кислоты суспен- дируют в 160 мл воды. При первмешивании смесьв нагреваютдо 60 С, образуется осадок желтого цвета, затем перемешивают вотечение 1 час при 60 С и добавляют .12 мл концентрированной соляной кислоты. щ Реакционную массу пеопемешивают в течение 5 час цри 80-90 С, затем охлаждают,1фильтруют, промываютводой и сушат. Приэтом получают ЗЗ,Х г 5-бром-хлор 2- -( и -толиа)-3 2 Н -пирицазинона, т. пл. 55 136-138 С, выход 99,7%.П р и м в р 3, 30,5 г (0,104 г 5 моль калиевой соли 3,4-дихлорфенилгидразинсульфокислоты и 22,2 г (0,104 гмоль)2-хлор-бром Э формилакриловой кисло- Е 4ты растворяют в 160 мл воды неремешио1вая при 60 С,В раствор добавляют 10 мл концентри-рованной соляной кислоты, затем нагрева-о1ют его до 80-85 С и эту температуруподдерживают в течение 5 час. Плотнуюсуспензию желтовато-песочного цвета охлаждают, продукт фильтруют и высушива-ют, Получают 31,2 г -бром-хлор-( 3,4-дихлорфенил)-8 2 Н З-пиридазин она,выход 84,5%, т.пл, 200-202 С,П р и м е р 4. 30 г (0,104 гвмоль)натриевой соли Я -бромфенилгидразинсульфокислоты и 22,2 г (0,104 г.моль)2-хлор-бром-формилакриловой кислотьрастворяют в 160 мл воды при 60 С. Ъчистый раствор добавляют 10 омл концепт-рированной соляной кислоты. Реакционнуюосмесь нагревают до 80 С и поддерживаютпри этой температуре в течение 5 час,желтая суспензия при нагревании окрашивается в песочный цвет. Ее охлаждают,продукт отфильтровывают, промывают водойи высушивают, Получают 35 г 5-бром-хлор-(и-бромфенил) -3 2 Н,) -пиридазинона, выход 81,9%, т.нл. 174-175 СП р и м е р 5. 1,7 г ( 0,01 гнмоль)2, 3-дихлор-формилакриловой кислоты и3 г (0,0102 г.моль) калиевой соли 3,4-дихлорфенилгидразинсульфокислоты при пе-,ремешивании растворяют в 16 мл воды прио60 С, После растворения добавляютов реакционную смесь 1 мл концентрированнойсоляной кислоты. Затем нагревают ве доо80-85 С и поддерживакв эту температурув течение 5 час, Плотнуюсуспензиюохлаждают, фильтруют, осадок промывают водойи высушивают. При этом получают 3,07 г4,5-дихлор-(3,4-дихлорфенил)-3-(,2 Н-пиридазинона, выход 99%, т.пл. 196 С.П р и м е р 6. 2,9 г (0,0136 г моль) 2-бром-хлор-формилакриловой кислоты и 3,32 г (0,0136 гнмоль) моногидрата .калиевой соли фенилгидразинсульфокислоты растворяют в 40 мл воды при 60 С. К реакционной смеси добавляет 1,5 мл концвнг рированной соляной кислоты, желтую суспвнозию нагревают до 80 С и в течение 3 час, перемешивают при этой температуре,После охлаждения продукт фильтруют, промывают водой и высушивают. При этом получают 3,3 г 4-бром-хлор-фенил12 нондрввннонв, выход 55,2%, т.вд.152 С.П р и м в р 7. 2,58 г (0,01 г моль) 2,3-дибромЗ-формилакриловой кислоты и 2,49 г (0,0102 г.моль) моногидрата кала евой соли фвнилгидразинсульфокислотыо растворяют в 16 мл воды при 60 С. В рв 5333375акционную смесь добавляют 1 мл, концентрированкой соляной кислоты, нагревают еедо 80-90 С и эту температуру поддерживают в течение 3 час, Суспензию песочного цветаохлаждают продукт отфильтровывают промывают водой и высушивают, Приэтом получают 3,1 г 45-дибром-фенил 1-32 Н-пиридазинока, выход 93%, т,пл.МзС,П р и м е р 8, 3,06 г(0,01025 г моль) 16калиевой соли фекилгидразиксульфокислоты и 261 г (0,0125 г моль) 2-хлор 3-бром-мформилакридовой кислоты растворяют в 20 мл воды при пепемешиваонии, нагревают до 80 С и получают чистый Ираствори При атой температуре добавляют1 4 мл концентрированной соляной кислооты и нагревают смесь до 80 С. При этойтемпературе производят перемешивание втечение 3 час. Плотную песочного цвета 20суспензию охлаждают, продукт фильтруют,промывают водой и высушиващт. Получают3,23 г 5-бром-хлор-фенидН 1-Жидазинона, выход 92%, т.л. 156-157 С.П р и м е р 8. 20 г (0,0565 гимодь). 25-бром-хлор-(3,4-дихдорфенид)-3 2 Н 1-пиридазинона и 20 г.карбамида расплаволяют при 160-170 С, затем при 150-о160 С в реакционную смесь постепенно,втечение 5 час вводят газообразный аммиак,ЖПосле отключения потока аммиака осторожнодобавляют 60 мл воны и реакционную смесьподдерживают в течение Х час при температуре кчпения. Затем отфильтровывают исырой продукт кипятят с 60 мл беизола(1 час) и охлаждают. После этого продуктфильтруют, промывают и сушат, получают12,5 г 5 амино-хлор-(3,4-дихлорфенид)-3 2 Н 1-пиридазинона выход 751%т.пд. 271 СиП р и м е р 10. 20 г (О 0604 гимопь)5 бром-хлор-(п-бромфенид) -3 2 Н )-пиридазинона и 20 г карбамида расплав;ляют при 160-170 С. После полного , медй 4ленного расплавления в течение 5 час при150-160 С в реакционную смесь вводятгазообразный аммиак при непрерывном перемешивании. Поток газа прерывают исмесь вместе с 60 мл воды в течение 691 час нагревают до температуры кипения,При этом образуется суспензия песочногоцвета, которую отфильтровывают в горячемвиде и промывают тепдой водой. Мокрыйпродукт вместе с 60 мл воды кипятят в ЗЬтечение 1 час, затем охлаждают, фильтруют, промывают и высушивают. Получают14 Д г 5-амино 4-хлор-(д -бромфенил)п-3 2 Н) -ниридазинона, выход 85,7%, т.пд308 С, 60 П р к м е р 11. 20 г (0,0604 гпмоль) 5-бром-хлор-( Л -нитр офенид) -3 2 Н- -пиридазинона и 40 г карбамида расплаволяют при 170-180 С. При перемешиванкио ,в течение 6 час при 150-160 С постепенно вводят газообразный аммиак. Затем по.4 дачу аммиака прекращают и в реакционнук смесь добавляют 100 мл горячей воды. ,Смесь нагревают в,течение 1 час до тем,пературы кипения, после чего фильтруютв горячем состоянии и осадок промывают теплой водой. Мокрый продукт с 60 мл бензола ,подвергают кипячению в течение 11 час затем охлаждают, фильтруют, промывают и высушивают. Получают 113 г 5 мино-.хлор- (п -нитрофекил) -3 2 К )- -пиридазкнона, выход 69,4%, т.кл. 337 оС,П р к м е р 12, 3,3 г (О 0116 гмоль Б-хлор-бром-феиилГ 2 Н -пирипииииоо на и 5 г карбамида плавят при 170-180 и При медленном перемешивании в течение 5 час ввсдят газообразный аммиак. Затем в реакционную смесь добавляют 15 мд го,рячей воды и кипятят в течение 1 час. В ,горячем состоянии фильтруют и продукт промывают теплой Водой, Затем вместе о 20 г бензола нагревают и течение 1 час до температуры кипения поспе чего суспензкю охлаждают ифильтруют, Пьчучают 2 2 г 5- -амико-5 ром-фекил12 Н)-пкридазкноыа,И р и м е р3, Смесь 10 г (0,0335 гмольГ 5-бром-хлор-(Я -тоЛил)-312 Н-пиридазикона и 10 г карбамидао1 кагревахот до 160-170;С до ее расплавления и образования раствора, Затем постепенно в течение 5 час вводят газообразный аммиак. После прерывания газового потока в реакционную смесь медленно добавляют 30 мд горячей воды. Затем кипятят в тече 1- ние 1 час и фильтруют в горячем состоянии, Мокрый продукт с 30 мл бекзолв кипятят в течение 1 час, затем охлаждают, фильтруют, промывают и высушивают. При этом полу,чают 54 г 5-амико-хлор- (т-толил)-3 2 Н-пиридазинона выход 68,7, т.пл.232 С.П р и м е р 14, 20 г, (0,07 гимоль) 5-бром-хлор-фенил2 Н-пиридазинона и 20 г карбамида расплавляют при 160 о,170 С, после чего в течение 5 час вводят; газообразный аммиак, затем добавлчют 50 мл горячей воды и кипчтят в течение 1 час, Сырой продукт суспендируют в 60 4 д ,бензода и суспензию нагревают в течение1 час до температуры кипения, затем охлаждают., фильтруют, промывают 10 мл бензода и высушивают. При этом получают 129 г 5-амико 4-хлор-фенид2 Н-пиридазинока выход, 83%. т.пл. 206-207 С.533337 ствин минеральной кислоты, с последующей циклизацией образующегося гидразона при помощи концентрированной минеральной кислоты, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, Ь с целью упрощения процесса, в качествепроизводного арилгидразина используют его щелочную соль сульфокислоты общей формулы 2-а Где Х или Уатом галогена или ами ногруппа, причем, по меньшей мере, один щ из Х и У обозначает атом галогена;к и и - одинаковые или различные, атом водорода или галогена, алкил с 1-6 атомами углеродаалкоксигруппа с 1-6 атомами углерода, нитро-, амино- или окси Ь группа,взаимодействчем сС , Р - дигалоид- - Р -формилакриловой кислоты с производным арилгидразина в водной среде в присутСоставитель Т. ЯкунинаРедактоР О. КУзнецова ТехРед М. Ликович КоРРектоР Н слотовская Заказ 5438/188 Тираж 575 Подписное ПНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., д. 4/5Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 П р и м е р 15. Полученный по приме.ру 14 ббнзольный раствор высушивают па-ром, После перекристаллизации твердогоосадка (2,6-2,7 г) получают 2,2 - 2,3 г.белого 5-бром-амино-фенил 32 Но, пиридазинона, т.пл, 127 С,Формула изобретения 1. Способ получения производных пиридазона общей формулы 1 где Ри Йимеют указанные значенияМ 6-щелочной металл, и при необходимости образующееся соединение обшей формулы 1, где Х и - атом галогена, подвергают взаимодействию с аммиаком во расплаве карбамида при 140-170 С. 2. Способ по и, 1, о т л и ч а юш и й с я тем, что в качестве исходного соЕдинения применяют 4,-дигалоид-формилакриловую кислоту, в которой два галоида различны, например 2-хлор-броьФ- формилакриловую кислоту.