Способ получения 5-(2-аминофенилсульфамоил)-4-хлор фурфурилантраниловой кислоты

Оп ИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз СоветскихСоциалистицеснихРеслублик) М 07 с 101/ 075/16 юсударстюеннювй кювет Сюювтв Мнннстрюю СюС юю делам нэюбретеннйи юткрытнй летень 4(7 в) Автор . . изобретения ецВернер (СШ о Линкольн. Заявител Иностранная фирма4). СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-(2-АМИНОФЕНИЛСУЛЪФАМОИЛ)-4-ХЛОР- в 1-ФУРфУРИЛАНТРАНИ- ЛОВОЙ КИСЛОТЫ к способу по 5-(2-аминофе Изобретение относитсчения новых соединений сн,игж ее солей,формулы 1 могутили шелочноземельниевые соли или кис Солями соединения,быть соли с щелочнымиными металлами, аммолотноаддитивные соли.В качестве солей металлов могут быть соли натрия, калия, магния или кальция. Аммониевыми солями могут быть соли с аммиавсом или аминами, например моно-, ди- или три- (низший алкил)-аминами, такие как моно-, ди- йли триметиламин или моно-, ди- или триэтиламин, Кислотноаддитивными солями могут быть соли с неорганическими или рганическими кислотами, например минеальными квк соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, азотная или хлорнилсульфвмоил)-4-хлор-Ю- .фурфурилвнтрновой кислоты формулы 1.10 ная, или же карбоновыми или сульфоновы-",мн кислотами алифатического, ароматичес,ного или арвлифатического рядов, как муревьиная, уксусная, пропионовая, янтарная,,гликолеввя, молочная яблочная, винная, ли- вю моннвя, аскорбиновая, малеиновая, оксимвлеиновая, пировиноградная, фенилуксусная,бензойная, 4-аминобензойная, антраниловвя4-оксибензойная, свлнциловая, 4-аминосалициловая, эмбоновая, никотиновая, метан сульфоноввя, этансульфоноввя, оксиэтансульфоновая, 1,2-этандисульфоновая, галоген,бензолсульфоновая, толуолсульфоновая, нафталинсульфоновая или сульфаниловая.Эти соединения облвдают ценными фвр-, 25 Мацевтическими свойствами.Способ основан на известной в органическом синтезе реакции получения фурфуриламинов восстановлением фурфурилиденаминов,Предлагаемый, способ заключается в том, что 5-(2-аминофенилсульфамоил) -4- -хлор-фурфурилиденаминобензойнуюкислоту или соответствующее функциональное кислотное производное или М -ацилпроиэводное восстанавливают и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или гидролизуют полученное функциональное кислотное производное или 9-ацилпроизводное соединение формулы 1 и выделяют полученное соединение или переводят его в свободную кислоту или свободную кислоту переводят в соль обычными приемами.функциональными кислотными производными являются сложные эфиры, галогениды амиды гидразиды, нитриды или соли используемых в качестве исходных вешеств приведенных кислот.Сложными эфирами исходных веществ являются низшие алкиловые, например метиловый, этиловый, н-пропиловый, изопропиловый, н-бутиловый или трет.-бутиловый лии арил-низшие алкиловые, например бензиловый или 1- или 2-фенилэтиловый, амиды и гидразиды, эа исключением незаме- шенных амидов и гидраэидов, моно- или ди-низший алкил амиды или- гидр аэиды, ариламиды или- гидразиды, например метиламид, диметиламид, этиламид, диэтил амид, изопропил амид, диизоцропиламид, фениламид или 2-ацетиламинофениламид, в также соответствуюшие замешенные гидраэиды, Солями являются приведенные вешест ва, в частности соли металлов или аммония, 8 -ацилпроизводными исходных вешеств являются производные органических (алифатических, ароматических или аралифатических) карбоновых кислот, таких как низшие алканкарбоновые, например уксусная, пропионовая, масляная или пивалиновая, низшие алкенкарбоновые кислоты, например акриловая или метакриловая, фенил-( низший алкан)-карбоновые или фенил-(низший алкен) -карбоновые кислоты, например бензойная, фенилуксусная или коричная, Ацильная группа замещает в соответствующих исходных вешествах преимушественно первичную, а также и вторичную аминогруппы.Восстановление проводят обшеизвестными методами, например гидрированием каталитич ески активи рованным водородом, в частности водородом в присутствии платинового или предпочтительно никелевог катализатора, как никель Ренея, или же химическим восстановителем, напримерцинком или железом, в прис.тствии донора водорода, напримеркислоты, такой каксоляная или серная, или восстанавливаютгидридами, такими как комплексные боргидриды, например боргидридом натрия,или комплексные гидриды алюминия.В полученных веществах, содержащих;Йациламиногруппу, ее можно переводитьИ),гидролизом или алкоголиэом в аминогруппу. В качестве соответствующих реактивов можно использовать водные или спиртовые основания, в частности водную гидроокись или карбонат щелочного металла,например натрия или калия, или же четвертичную гидроокись аммония, такую какгидроокись триметилбензиламмония в присутствии воды, или же низший алкоксидщелочного металла, такого как метоксид,этоксид, изопропилоксид или трет,-бутил:оксйд натрия или калия в присутствиинизшего алканола, например метанола,этанола, изопропанола или трет, в .бутанола,р Получаемые функциональные кислотныепроизводные, например сложные эфирыгалогениды, амиды, гидразиды или нитрилы, а также й -ацилпроизводные гидролизуют обычным способом, применяя, наприщ мер, основания, такие как водные гидроокиси щелочных или шелочноэемельныхметаллов или четвертичные гидроокисиаммония.Соединение формулы 1 можно в эавиМ симости от условий получать в свободномвиде или в виде его солей, Полученныесоли можно обшеизвестными способами,переводить в свободное соединение действием основания, например гидроокися 40 ми или карбонатами щелочных металлов,или анионообменниками, а соли металловили аммония - путем воздействия кислотамнили катионообменниками.Свободное соединение можно выделять45 из его солей в диапазойе рН 4-7. Вследствие указанной тесной связи между соединением в свободном виде его солей подсвободными соединениями и солями следует понимать в соответствующем случаекв также и соответствующие соли или соотеветственно свободные соединения.Описанные реакции проводят известными способами в присутствии или без разбавителей, преимушественно таких, кото 55 рые не реагируют с участниками реакциии.могут их растворить, в присутствии катализаторов или конденсаторов и/или вслучае необходимости в атмосфере инертного газа, например азота, при низких тем 9) ературвх с охлаждением, при комнатной493063б 6темйэратуре или предпочтительно при по- , мывают водой. Получают Г - (2 ацетиламивышенных температурах и/или под атмос нофенилсульфамоил)-2,4-дихлорбензойную .оферным или повышенным давлением. кислоту, т.пл. 222-225 С.Исходные вешества можно получать из- Смесь 7,1 г 5-(2-ацетиламинофенилвестным способом, Так например, 4-хлор сульфамоил)-2,4-дихлорбензойной кисло-галогенбензойную кислоту можно вво- ,ты и 60 мл 2 н.водного раствора гидродить в реакцию с хлорсульфоновой кисло- окиси натрия 90 мин кипятят с обратным4той, полученную при этом соответствую- холодильником, После охлаждения до ком,шую 4-хлор-хлорсульфонил-галоген- натной температуры подкисляют копцентбензойную кислоту или ее функциональное 10 рированной соляной кислотой, образовавпроизводное затем вводят в реакцию с о- ,шийся осадок отфильтровывают и раство-фенилендиамином или его й -моноацилпро- ряют в этаноле, раствор фильтруют и ,изводным. функциональное производное, упаривают под пониженным давлением. Понапример сложный эфир, галогенид, амид лученный гидрохлорип 5-(2-аминофенилсульили гидразид, получают известныи спо,5 фамоил)-2,4-дихлорбензойной кислоты пебами из соответствуюшей кислоты. Получен- рерабатывают дальше без дополнительной ную 5-(2-аминофенилсульфамоил) -4 хлорм очистки.-2-галогенбензойную кислоту или ее про- , Смесь 20 г гидрохлорида 5-(2-аминоизводное вводят в реакцию с аммиаком; фенилсульфамоил)-2,4-дихлорбензойной. Затем 5-(2-аминофенилсульфамоил) 4кислоты и 250 мл насыщенного водного -хлорантраниловую кислоту подвергают вза- Раствора аммиака разогревают в закрыо имодействию с фурфуролом. том сосуде при 260 С в течение 3 час.П р и м е р 1. Смесь 20 г 5 (2 ами После охлаждения реакционную смесь коннофенилсульфаь.оил) -4-хлор-ц-фурфурилиден" центрируют под пониженным давлением, антраниловой . кислоты, 500 мл пиксана р концентРат подкисляют уксусной кислотой, и 2 г никеля Ренея гидрируют при комнат- твердое вещество отфильтровывают, промы- ной температуре и атмосферном давлении вают водой и перекристаллизовывают из до поглощения теоретического количества 50%-ного водного этанола. Получают 5 водорода, затем фильтруют, Фильтрат упа- -(2-аминофенилсульфамоил)-4-хлорантраоривают под пониженным давлением, оста- З 0 ниловую кислоту, т.пл. 253 С.(с разложеток хроматографируют на силикагеле (элю- нием)ируют 9:1 смесью хлороформа и диэтиламина). Элюат упаривают, остаток растира-Сь.есь 17,г 5-(2-аминофенилсульют с 1 н,водной уксусной кислотой и пе- фамоил)-4-хлор-антраниловой кислоты ярвкристаллизовывают из этанола, Получают 35 70 мл фурфурола разогревают, размеши- .5-(2-аминофенилсульфамоил)-4-хлор-Н- вая, в течение 30 мин при 70 С, затем-фурурилантраниловую кислоту, т,пл. 219- при той же температуре в течение 2 час.221 С (с разло;хением). ;упаривают под пониженным давлением. ПоИсходное вещество получают следуюшим,:лучают 5-(2-аминофенилсульфамоил)-.4 образом. 40 -хлор-И -фурфурилиденантраниловую кисло-В раствор. 5,8 г 2,4-дихлор-хлорсуль- ту.го эфира уксусной кислоты добавляют 12,0 г ,вого сложного эфира 5-(2-аминофенил-Ф-ааетил-аминоанилина, затем 50 мл ,сульфамоил).-4-хлорантраниловой кислоты этилового эфира уксусной кислоты. Смесь 45 и 12 мл фурфурола 1 час нагревают доо2 часа размешивают при комнатной темпе С упаривают под пониженным дав- . ратуре и еше 2 часа при кипячении с об- лением. Остаток растирают с 75 мл эти ,ратным холодильником. После охлаждения лового сложного эфира уксусной кислотыдо комнатной температуры смесь фильт- смесь фильтруют, фильтрат гидрируют вРуютостаток (А) промывают этиловым 50 присутствии 0,3 г двуокиси платины до ,сложным эфиром уксусной кислоты, фильт- поглощения теоретического количестварат упаривают под пониженным давлением, водорода, Смесь фильтруют, фильтрат упаостаток (Б) затем растирают с водой и ривают под пониженным давлением, оста 10 мл концентрированной соляной кисло- ток растворяют в смеси (9:1) хлорофорты, промывают водой и высушивают. Оба . И ма и диэтилового эфира, после чего хровещества (А и Ь) соединяют в 60 мл мвтографируют на силикагеле. Получают 10%-ного водного раствора карбоната (с помощью приведенной смеси раствори- калия, раствор промывают диэтиловым эфи- телей) в качестве главного элюата метиром и подкисляют соляной кислотой. Обра- ловый эфир 5-(2-аминофенилсульфечоил)- ,зовавшийся осадок отфильтровывают и про -4-хлор-Й-фурфурилантраниловой кислоты,493063 8П р и м е р 4. Теплый раствор 1 г5-(2-вминофенилсульфамоил)-4-хлор-Цфурфурилантраниловой кислоты в 100 млэтилового сложного эфира уксусной кислоты подкисляют раствором хлбрводорода в, этиловом эфире уксусной кислоты. Получен ный по охлаждении осадок отфильтровывают и промывают этиловым эфиром уксуснойкислоты. Получают гидрохлорид 5-(2-амино О фенилсульфамоил) -4-хлор-Я-фурфурилантраниловой кислоты, т.пл, 208 С (с разложением). Исходный продукт можно получить следующим, образом.Смесь 1,2 г 5-(2-вминофенилсульфамоил)-2,4-дихлорбензойной кислоты и 25 мл концентрированного водного аммиака нагревают 4 часа в закрытом сосуде при2 120 С, затем упаривают под пониженнымодавлением. Остаток растворяют Ь 25 мл насышенного безводного раствора хлорводорода в метаноле. Смесь 1 час слабо кипятят с.обратным холодильником и нейтрализуют концентрированным водным аммиаком, после чего упаривают под пониженным давлением. Остаток промывают водой, получают метиловый эфир 5-(2-амино,фенилсульфамоил)-4-хлорантрвниловой кислоты, который перерабатывают без дополнительной очистки.П р и м е р 3. Смесь 46 г гидрохлорида 5-(2-вминофенилсульфамоил) -4-хлор;-Я-фурфуридантранидовой кислоты, 110 мл,р 2 н, водного раствора гидроокиси натрия и 100 мл воды нагревают до 50-60 С до полного растворения. Раствор фильтруют, фильтрат концентриуют, охлаждают, после чего заражают несколькими кристаллами предварительно приготовленного вещества. Затем отстаивают при приблизительноо4 С, отфильтровывают осадок, промываютмалым количеством ледяной воды и изопропанола. Получают натриевую соль 5- 60) о фурилвнтранидовой кислоты, т.пл. 190 С . (с. разложением) . БНИИПИ, Заказ 72 . Тираж 876 Подписное филиал ППП Патент", г, Ужгород, уд. Гагарина, 101 7который перерабатывают далыце без дополнительной очистки.Раствор 1,8 г метилового эфира 5- -(.2-амннофенилсульфамоил) -4-хлор-М- -фурфурилантраниловой кислоты в 20 мл метанола и 10 мл 2 н.водного раствора гидроокиси натрия 20 мин кипятят с обратным холодильником, после чего концентрируют под пониженным давлением., Водный концентрат разбавляют водой, промывают диэтиловым -эфиром и подкисляют соляной кислотой. Полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают небольшим количеством холодного водного этанолв. Получают гидрохлорид 5-(2-вминофенилсульфвмоил) -4- -хлор-И-ф рфурилантраниловой кислоты, т.пл. 208 С (с разложением). Пр е д м е.т и з о б р е т е н и я 1. Способ получения 5-(2-аминофенилсульфамоил) -4-хлор-Й-фурфуридантраниловой кислоты формулы 1 или ее солей, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что 5-(2-аминофенилсульфамоил)-4- -хлор-фурфурилиденаминобенэойную кислоту или соответствующее функциональное кислотное производное или й -ацилпроиэводное восстанавливают и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или подученное функциональное кислотное производное или я -ацилпроиэводное соединение формулы 1 гидролиэуют и выделяют подученное соединение или переводят его в свободную кислоту или свободную кислоту переводят в соль обычными приемами,2. Способ по п.1, о т л и ч а ю ш и йс я: тем, что восстановление проводятф каталитически активированным водородом.3. Способ по н.1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что восстановление проводят химическим восстановителем, например цинком, в присутствии соляной кислоты.4. Способ по п.1, о т л и ч а ю ш и йс я тем, что восстановление. проводят гидридом.8. Способ по п.1, о т л и ч в ю ш и йс,я тем, что функциональное кислотное производное иди 0 -ацилпроизводное соеди- . уейия формулы 1 гидролйзуют.действием основания.