Способ получения 5-2-аминофенилсульфамоил-4-хлор фурфурилантраниловой кислоты

Влг- дбибй ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ(и 47176 Союз Советских Социалистических республик(61) 3 симый от патента Ч. Кл. С 07 с 101 С 07 с 1 5(1(088.8) Опубликовано 25.05.75, Бюллетень М Дата опубликования описания 2 С,02,7 елам изобретенн и открыти 72) Автор изобретени Иностранец инкольн Харви Верн1) Заявите СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-(2-АМИНОФЕНИЛСУЛ ЬфАМОИЛ)-4-ХЛОР-фУРфУРИЛАНТРАН ИЛОВОЙ КИСЛОТЫ способ получения,ХХ или ее солеи.Солями соединения указанной формулы могут быть соли со щелочными или щелочпоземельными металлами, аммониевые соли или кислотно-аддитивные соли.Из солей металлов могут получить соли натрия, калия, магния или кальция, Аммониевыми солями могут быть соли с аммиаком или аминами, например моно-, ди- или три-(низший алкил)аминами, с такими как моно-, ди- или триметиламином или моно-, диили триэтиламином, кислотно-аддитивные соли получают с неорганическими или органическими кислотами, например минеральными (соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, азотная или хлорная) или же карбоновыми или сульфоновыми кислотами алифатического, ароматического или аралифатического рядов (муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, окснмалеиновая, пировиноградная, фенилуксусная, бензойная, 4 - аминобензойная, антраниловая, 4-оксибензойная, салпцг новая, 4-аминосалициловая, эмбоновая, никовтиновая, метансульфоновая, этансульфоновая, охсиэтансульфоновая, 1,2-этандгтсульфоновая, галогенбензолсульфоновая, толуолсульфонсвая, нафталинсульфоновая или сульфанило- О вая.Предлагаемые соединения обладают ценными фармацевтическими свойствами,Способ основан на известных в органическом синтезе реакциях получения аминов во.- 5 становлением нптросоединении или восстав.вительным расщеплением азосоедпнений.Способ заключается в том, что 4-хлор-Уфурфурил- (2- т - фенилсульфамоил) антраниловую кислоту, где т - нптро-или азогруи па, или соответствующее функционально "кислотное производное, нли Х-ацилпроизводное восстанавливают и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты нли гидролизуют полученное функциональное кислот ное производное или Х-ацилпроизводное соединения указанной формулы и выделяют полученное соединение или переводят его в свободную кислоту или свободную кислоту переводят в,соль обычными приемами.ЗО Функциональными кислотными производным 1 яВляются слокцые эфиры, Галогенцды, амиды, гидразцды, нцтрилы или соли используемых в качестве исходных веществ приведенных кислот.Из сложных эфираз исходных веществ применимы низшие алкиловые, например метиловый, этиловый, и-пропиловы 6, изопроРиловый, и-бутилозый цли трет-бутиловый, или арил-низшие-алкцловые, например бецзило. вый или 1- илн 2-фецилэтиловый, из амидоз и гилразидов, за исключением незамещенцых амидоз ц гцдразцдов, - моно- или ди-(низший-алкил) ам 1 ды или-гидразиды, ариламцды или-гидразиды, апример метиламид, диметиламид, этиламид, диэтиламид, изопропиламид, диизопропиламид, фениламид или 2- ацетиламицофениламид, а также соответствующие замешенные гидразиды. Солями являются приведенные, в частности соли металлов или аммония.М-ац 1 лпрозводным исходных веществ являются производные органических: алифатических, ароматических или аралифатических карбоновых кислот, таких как низшие алкацкарбоцовые, например уксусная, пропиоцозая, масляная цли пивалинавая, низшие алкенкарбоновые кислоты, например акриловая или метакриловая, фенил-(низший алкан) карбоновые или фенил- (низший алкен) карбоновые кислоты, например бензойцая, фецилуксусная или коричная, причем в таком аццл производном ацили рованы вторичные аминогруппы.Азогруппаозначает преимущественно арилазогруппу, где арил - фенил, который может содержать до 2 заместителей, таки.; как низший алкил, свободные или этерифиццровацные в простой или сложный эфир гидроксильные группы, например низшая алкоксигруппа, атом галогена или цитро- или аминогруппа.Восстановление проводят известными методами, например каталитически актцвирозаццым водородом (водород в присутствии платинового или преимущественно ц 1 Келэвого катализатора, такого как скелетный никель) или химическими ВосстацОВителями, 1111- пример цинком или железом, в присутствии донора водорода, например соляной или борной кислоты, или солями элементов 1 Ч, 7 и П групп периодической системы Менделеева, такцз 1 ц как галогец 1 ды Олова (11), например хлорид, или бисульфиты щелочных металлов, например бисульфит натрия,Получаемые функциональные кислотцыэ производные (сложные эфиры, галогециды, амиды, гидразиды или нитрилы), а также К- ацилпроизводные,гидролизуют обычным способом, причем применяют, например, основания, такие как водные гцдроокиси щелочных или щелочноземельцых металлов или чстзертичные гидроокисц аммония. Полуен 11 ые ацилпраизВОдцые, где ацилозый Осаок замещает вторичную амццогруппу фурфурцл 5 1 О 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 аминогруппы, мож:1 о гидролцзозать путем г 1 дролиза или алкоголцза, например путем обработки водным или спиртовым основанием, таким как водный карбоцат щелочного металла, например карбоцат натрия, или гидроокись, или карбанат щелочного металла, например натрия илц калия, пли четвертичной гцдроокисью триметилбензиламмания в присутствии воды или низшего алкоксида целочного металла, например метоксида, этоксида, изопропилоксида или трет-бутилоксида натрия или калия, в присутствии низшего алканола, например метанола, этанола, изопропацола или трет-бутацола, или кислым гцдролизующим средством (разбавленной минеральной кислотой, например соляной или серной кислотой). Соединение указанной формулы можно в зависимости от условий получить з свободном виде или в виде его солей. Соли мокно известными способами перевести в свободное соединение, так кислотно-аддитивные соли можно перевести в свободное соединение действием основания, например гидроокисей цли карбонатов щелочных металлов, или ационообменников, а соли металлов илц аммония - путем воздействия кислотами или катионообмецниками, Свободное соединение можно выделить из его солей или рН 4 - 7,Вследствие указанной тесной связи между соединением в свооодном виде и в виде его солей под свободными соединениями и салями следует понимать з соответствующем случае также и соответствующие соли или соответственно свободные соединения.Описанные реакции проводят иззестнымп способами в присутствии разбазителей цли без них, преимущественно таких, которые не реагируют с компонентами реакции и могут их растворять, катализаторов или конденсаторов и/или прц необходимости в атмосфере инертного газа, например азота, при низких температурах с охлаждением, при комнатной температуре или предпочтительно прц позыше 1 цых температурах и/цли при атмосферном или повышенном давлении.Исходные вещества можно синтезировать известным способом. Так, например, 4-хлор- галогецбензойную кислоту можно ввести в реакцию с хлорсульфоновой кислотой, полученную при этом соответствующую 4-хлор- хлорсульфонил-галогенбензойцую кислоту илц ее функциональное производное подвергают взаимодействию с 2анилином.Функциональное производное кислоты, ца пример сложный эфир, галогеццд, амид цли И 1 дразид можно получить известными приемами из соответствующей кислоты, Затем полученную 5- (2-1-,фенцлсульфамоил) -4-хлор- галогенбензойную кислоту или ее производное подвергают взаимодействию с фурфуриламином.П р и м е р 1. Смесь 2 г 4-хлор-М-фурфурцл- (2-нцтрофенилсульфамоил) антранцло 471716 655 60 65 вой кислоты, 100 лл метанола и 0,5 г никеля Ренея гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении до поглощения теоретического количества водорода, затем фильтруют. Фильтрат упаривают при пониженном давлении, остаток растирают с этанолом. Таким образом получают 5-(2-аминофецилсульфамоил) -4-хлор - Х - фурфурилантраниловую кислоту, т, пл. 217 - 219 С (с разложением).Исходное вещество можно синтезировать следующим образом. В раствор 8,3 г 2-нитроанилина в 100 ял этилового сложного эфира уксусной кислоты и 1,6 г пирцдина порциями добавляют при размешивании 5,8 г 2,4-дихлор - 5 - хлорсульфонилбензойцой кислоты. Сгмесь размешивают 4 час прц комнатной температуре, 16 час отсеивают и фильтруют, Фильтрат коццецтрируют при пониженном давлении, в концентрат добавляют 50 лл 1 н, соляной кислоты и экстрагируют затем 1 О,оным водным раствором карбоната калия. Водный раствор подкисляют соляной кислотой, полученный осадок отфильтровывают и промывают водой. Получают 2,4-дихлор- (2- нитрофенилсульфамоил) бензойную кислоту, т. пл. 193 - 195 С.Смесь 2,4 г 2,4-дихлор- (2-ццтрофенилсульфамоил) бензойной кислоты, 10 ял 2- этоксиэтанола и 2,4 г фурфурил ам и на 4 час кипятят с обратным холодильником, затем выливают на 50 лл 2 н. соляной кислоты. Полученный осадок отфильтровывают и распределяют между этпловым эфиром уксусной кислоты и водным раствором гидроокиси натрия. Водный раствор подкисляют соляцой кцслотой, полученный осадок отфильтровывают и промывают водой, получают 4-хлор-Х-фурфурцл- (2-нитрофецилсульфамоил) антраниловую кислоту, котооую перерабатывают дальше без дополнительной очистки.П р и м е р 2. Раствор 2 г 2-(2-хлор-фурфуриламицо- карооксифенилсульфониламино) азобензола в 100 .ял диоксана гидрируют в присутствии 0,5 г никеля Ренея при 25 - 30 С и атмосферном давлении до теоретического количества поглощенного водорода, Реакционную смесь фильтруют, фильтрат упаривают при пониженном давлении, остаток распределяют между водным раствором окиси натрия и этиловым эфиром уксусной кислоты, Водную фазу подкисляют соляной кислотой, образовавшийся осадок растирают с теплым этанолом, смесь охлаждают и фильтруют. о".таток высушивают. Получают 5- (2-аминофенилсульфамоил) - 4-хлор-Х-фурфурилантраниловую кислоту, т. пл. 215 - 218 С (с разложением).Исходное вещество можно получить следующим образом, В раствор 12 г 2-аминоазобецзола в 35 ял дцметилформамида прц комнатной температуре добавляют порциями при перемешивании 5,8 г 2,4-дихлор-хлорсульфо 5 1 О 15 20 25 30 35 40 45 50 цилоензойцой исоты. Через 4 час смесь концентрируют прц пониженном давлении, концентрат выливают в 100 лил 1 н. соляной кислоты, образовавшийся осадок отфильтровывают и распределяют между этиловым эфиром уксусной кислоты и водным раствором гидооокиси натрия. Водилою фаз подкисляют соляной кислотой и образовавшийся осадок отфильтровывают. Получают 2- (2,4-дихлор- карбоксифенилсульфониламнно) азобецзол.Смесь 4,5 г 2-(2 Л-дихлор-карбоксцфецилсульфониламино) азооецзола, 20 л 2-этоксцэтацола и 4 г фрфуриламица кипятят 4 час с обратным холодильником, затем охлаждают и выливают в 100 ил 1 н. соляной кислоты. Ооразовавшийся осадок отделяют и распределяют между этиловым эфиром уксусной кислоты и водным раствором гидроокиси натрия. Водную фазу подкисляют соляной кислотой, ооразовавшийся осадок отфильтровывают и промывают водой, получают 2-(2- хлор-фурфуриламицо- карбокспфенилсульфоциламино) азобецзол, который перерабатывают дальше без дополнительной очистки.Пр и м ер 3. Теплый раствор 1 г 5-(2- амцнофецилсульфамоил) - 4-хлор - Х - фурфурилантрациловой кислоты в 100 ял этилового эфира уксусной кислоты подкисляют раствором хлористого водорода в этиловом эфире уксусной кислоты, Образовавшийся после охпаждения осадок отфильтровывают и промь- вают этиловым эфиром уксусной кислоты. Получают гидрохлорид 5- (2-амццофецилсульфамоил) -4-хлор-Х-фурфурилацтранцловой кислоты, т. пл. 208 С (с разложением).П р и м е р 4. Смесь 46 г гидрохлорида 5- (2-аминофенилсульфамоил) - 4-хлор-М - фурфурилацтрачпловой кислоты, 110 пл 2 н. водного раствора гидроокцси натрия и 100 .ял воды нагревают при 50 - 60 С до тех пор, пока це будет достигнуто полного раствореция. Раствор фильтруют, фильтрат концентрируют, охлаждают, после чего заражают несколькими кристаллами предварительно приготовленного вещества. Затем отстаивают при приблизительно 4 С, отфильтровывают осадок, промывают небольшим количеством ледяной воды и изопропанола и получают натриевую соль 5- (2-амицофецилсульфамоил) -4-хлоп-М- фурфурилацтраниловой кислоты, т. пл, 190 С (с разложением),Предмет изобретения 1. Спо:оо получения 5- (2-амицофенцлсульфамоил) -4-хлор-х - фурфурилантраниловой кислоты формулы г -х "К 0 8,. СРОК- ,.-. цли ее сслей, оглпчпощпйся тем, что 4 хлор-Х - фурфурил-(2фецилсульфамоил)Корректор И, Симкина 1 едактор О, Кузнецова Заказ 1097/1648 Изд,759ЦНИИПИ Государственного комитетапо делам изобретений и Москва, Ж, Раушскаи Тип. Харьк. фпл. пред. Патент антраниловую кислоту, где У - нитро илп азогруппа, или соответствуюгцее функциональное кислотное производное, или М-ацилпроизводное восстанавливают и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или 1 идролизуют полученное функциональное кислотное производное или М-ацилпроизводпое и выделяют полученное соединение или переводят его в свободную кислоту или свободную кислоту переводят в соль обычными прие- МаМИ.2. Способ по п, 1, отлггчаюигггггся тем, чтовосстановление проводят каталитпчески акти вированным водородом.3. Способ по п. 1, отличаюгггггйся тем, чтовосстановление осушествляют химическим восстановителем, например цинком в присутствии соляггой кисло,Тираж 529 ПоътсноеСовета Министров СССРоткрытийнаб д, 4/5