432711

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ п 11 4327 П Союз СфвевюаСоциалистицесва(31) 723585; 796166 (33) СШАОпубликовано 15.06,74. Бюллетень22 Госудпрстоенный коиитет Сооото Министрао СССР по делом изобретений и открытий(088,8) Дата опубликования описания 27,11.74(72) Автор изобретения Иностранец инкольн Харви Вернер1) Заявител Иностранная фирма Циба-Гейги АГ(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОАЛКИЛСПИРОАЛКАН и чи низшинми углерода кени- ствуациклоалкил, азацикпа, заключающихсящей формулы ГС Г а 1 1 срыи кси- кси- алогде РВможет быгруппой,группой,геном илиа 1 к; - нми углер ма ча Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе 1-аминоалкилбензоциклоалкан - 2 - спироциклоалифатических соединений, которые обладают ценными фармакологическими свойствами и могут найти применение в медицине.Известен способ получения диаминов алифатического ряда из соответствующих дигалоидпроизводных и аминов в различных растворителях.Предлагаемым способом, основанным на известной реакции замены галоида алкиламиногруппой, получают новые соединения,Предлагается способ получения аминоалкилспироалканов общей формулы- 1,2-фениленовый радикал, кото ть замещен низшей алкил- или о одной или двумя низшей алка низшей алканоилоксигруппой, г трифторметилгруппой,изший алкилен, который 1 - 3 ат ода участвует в образовании ци В - низший алкилен лен, который 4 - 6 атома ет в образовании цикла,а 1 К, - низший алкилен 5 Ап - аминогруппа или а 11 с, - Ат вместе - аз лоалкил - низший алкил К водород, оксигруп или их производных 0 том, что в соединении обгде К, Рй, А 11 ь В имеют указанные значения,20 Х - переводимый в группу а 11 с - Агп остаток, например галоген - низший алкил, последний переводят в аминоалкильную группу одним из известных способов, например обра.боткой соединением формулы Н - Атп или его 25 производным, с последующим выделением целевого продукта известным способом.Целевой продукт выделяют в виде рацемата или оптически активного антипода, Остаток Х, переводимый в группу аПг - Ап 1, обо- ЗО значает (галоген, сульфонилокси илп триЫР 51 ЛфОССРОН 11 Г 1 ОГСН) -ЫЛКИЛ 1 РУ 11 ПУ НИ 11) 0 С.н .1 С аО Ца О 1 с. о Ы.н Л11.оциынс 1 то ли отс 1)с 11)11 цсрсоану 0 Б О,.олоьпЬф р (с 1)ОО ИЫ)1 И 1 О -ЫЛ,11 Л-, а,11 СН(1 Л-, сЛКЫНСсс11 дино 1 с 1 сИ 1 )1 Уа)1 Ос К " оН 11- с 1.,1 ос.,а(01 л,П сМ 1 О.1 Д)011.1.КИЛ)ру(Шу, 1 Ш 1) 1 Л рОа,011,1)у 11 Н).КОдессц 151 )СЫц 01 ПОС 1100000 О),О 1.ВОДНО 0 11 СХОДНОГО БС ЕеБас 1: )01 с.1.0.,1 1,.1а)И;а.1 ДИ 51 101Ы)11 Зс,с.сОЛу 011 н.Х 1 с-,нЛОЧ НРо 11 ЗБОДИЧСЯ РЕ 1.УчоестьеО Б 11 Ро)"1 С 1 БИИ Пнсь)КЫ Э И ОС ОБПЬ 1 Х рСЫ 1 ИБОБа10)НО ОДНс 1 КО С 10 нэона 1 Ь 1 аЖС Б Эн,ьилент 11 ых 0,.11 сс Бс 1 х Б 11)1 сутст 11,(1) . 1КОНДСНСЫЦс 1011 НЫХ СрЕДСТБ, НЫ 11)1: Ср ПСС)ГЫ осНИЧССКИХ ИЛИ 01)1 ЫНИЧССКИ:; ОСОБаИИ,1 О 1 учсчшыс с сд 1 , ИЯ ОблДИ 10 т Цс 1:1 н.,1ф ЫРМЫКОЛОГИЧ:С. м И СБО 5 СБа)Ш.1 Р ИМЕР 1, с, РЫСТБОРУ о1-ОКС 11-1-оТОЗИ.ОКСИПр 011 ИЛ ) -2 он 4-ТС 1) Ы 1 ИДропсцр 1 асСнироц 1 ь,ЛО ЕСииа В ОО .Л с 1 ЦС ГоЫ 1),Лср.ооав;И)от .1)и 11 срсмсл 1 Бс)н 5 при - 1 оС3 д Г Оезводао 0 д 11 Стн Ы.а. :.сн 11 счг СВЫ 10 Т ОСЛЕ Э 010 В ТСЧС 510 б ЧЫС Р 11 - -боБ ПЕ 1)СХоД 10,1 тру 01 КС, СС ОХ.с 1 жды 10 Т, 1 р 11,1 ЬТ)у10 т и фи ь Гра) 011 а 1)110Пр) у. сньшс омДывлснии. )Сты Ох 1 асБоряс Б с;10 ж 110)1уксусном эфире, через раствор ),ропускыютХЭ 0 ЭИСТОБОДОрОДНЫИ 1 ан 110 луЧОСНЫ 1 ОСЫД,)КОтфильтровывыОт и перс 1 срисг 1 ллизовыв 1 ОГ д 0ИЗ ИзспропаНОЛа. 1101 у Чсцо ГО)сн- (о-д 11.Стилымш 10 пропил) - 12 о 4 - тетра пдрсс,;алин-спироциклогсксын.г 11 грох,Ор 1,(, 1 0101) ь йПЛЫВИТС 5 11 рИ 21 сс - 2(д С 11 ри рс З 101(о 11. х оотвс) сз БуОп(сс свосоднос осноьынис .)ы; ГС 51 х;при 90 в -о 2 С,11 р И )1 Е р 2. , рисБо 1)у) Г 1- (оо- Од 1,10 СИ 1 роннл) - 0 - сЕТС:11-1234- ГстраГИД;)01 а)талин-В-с 1 и 1) дц)1 Л 01 с 1,са 11 а Б 5 м с: цсОн1 Р ил с 1 (э ИО а Б,1 Яо" 1 Р и псР е 1 сш:1 Б.:.111111 11 Р 1 40- 1 о С д,5 Г Оезводпдго дп: сН)1 а:11 па и с.СсьНаГрЕЬШОт Б ЕрСХОдНОй руб:СС Б 1:)ЕНИЕО чыс ДО 80" , 1 еа(циопнуО с:,:ссь 11 сслс э-,оГО Охла)кдсаОГ, (1)1 ЛьтруОТ И 1)ЫльтраГ П 11 арЯ 1 От при уень(пенно. Дыв)с.и. .)ст,ггсд.1- 43СтИЛЛИруЮт, КИПягцу О;рн 1 О 2- 160 С О 3 ММрТ. СТ.) 11)ракци 10 ЛЫБЛИВЫ 10 т СС рс 1 Сьо 1)ЯОТВ СЛО)кпоМ уКСуСНО) ЭфИре, 1 СРСЗ рдо БорП 1 эОПУска 10 т х 1 ОэистоподОРОднн 1 й с) 11 10,1 Ус)еП)ый оадок ОТЧ)5 лЬтровывы)от.О Ясно г 501-13-ДИМЕТИЛЫ)1 ПС 1;р 0111,с) - 6 - МС,О 0-123,4-тс)рыгидроныфтыл 1 ш - 2 - с, про 1 к, гсы:1 ГидРОх ОРГд КО Г 01)ьп Плййится 11 Р 11 . д14"С.Пример 3. Раствор 1 г 1,л,К-д 11)ст 51 Л- дзкароымоилэтил) - 6 - 1 с Гос(1-1,2,о,4-тс. :) ы .дронафталгн-СГНроцикло Ссынаэтилового простого эфира по кыЛ 51) Доб)ьяЮТ П 1)И ПЕРЕ 1 ЕШ 51 БЫНИ 1 Б СМССЬ о,д Г .1 тнйалюминиигиДРиды и д 1(л бозьОДНОГО Д.1 зт 11 б 0ЛОВОГО ПРОСТОГО Э;)ИРс 1; РЕаКЦПОННУ;С СМССЬпе 1)емешивы)от Б течсние но:и при 0.,1,1 с 1 Т.о 1ТЕМПЕраТуре, ЗЫТЕХ дООЫВЛя 10 Т 1,0 )1 Л ЭТИЛацетата, О,д мл воды, 1 мл о 7,-Ого Водно;ораствора гидроокиси натрия и 1,5 мл воды. 65 11 олученный осадок отрильтровываОт, вымыБЫ 10 ДПЭ ИЛОБЫМ рОСЫМ Эфи 1)ОМ, фИЛЬТраг БЫСуШивсОП ЙЬШар 11 ВЫ 10 Т. 1 СТЫТОК раСТВО- РЯ 10 Г Б )1 И 11.1 ЫЛЬНОХ КОЛИЧЕСТВЕ ДИЭТИЛОВОГО простого эфиры, раствор нейтрализуют хлори ЫМ ВОДОРОДОМ В ЭТ 1 ЫЫЦЕтЫТЕ, ПОЛУЧЕННЫЙ садок от 11)льтровывы 1 от и вымывают просгым э 1)ирох 1, Оорызусгся 1-13-диметиламино),ропил) - о - метокси-(,л,3,4-гетрагидронафта.,Нн-Б-спироциклогсксап - гидрохлорид с т. Нл. .дб - 1 дос .1(р и м ер 4. Раствор 3 г 1-12-нитроэтенил)- 1,2,3,4-тетрагидронафталин - 2 - спироцикло 11 ентана В д мл теграГидрофурана добаВЛЯ- от по каплям при перемешивании в смесь О,у Г ЛИТИйаЛОПШИЙГИдрндсаа В 1 МЛ ПрОСтО. О ЭфИрЫ. нСаКЦИОННу 10 С)ССЪ ЗЫТЕМ КИПЯТЯ Г Б течение б час с обратным хо.1 оди,Ьником, Охлы)кДЫ 10 т, Доос 1 вля 10 т о, мл ВОДЫ, 1 с( х 1 л 2 1 О-ного ьодного раствора гпдроокиси натрия и 2,1:, л воды 1 в этап последовательности), дытсх 1 фильтруот, фильтрыт вымывыют додо,;, ысушиваОт, БьшаривыОт и ос.ыток расьор(по в этилыцетытс. Раствор подкисляот хлористым водородом в этилацетате, по- .1 УЧЕН 11 ЫИ ОСЫДОК 01 фиЛЬТРОВЫВаЮТ И 11 С 1)Е) ис 1 ыллизовы Бают из аце гона. Образуется 1-12-ы 5 Иноэтил) - 1,2,3,4 - тетрагидронафталпн-спироциклопентгн-гидрохлорид с юлосы 1 и В инфрак 1)асном спектре при 750, 1200, 1 ооО и 25 оо см-.11 р имер 5. К раствору 3,2 г 1-(бромме,. иден)-о-)1 етокси - 1,2,3,ч - тетрагидронаф-1 лин-С 1 Нроцикл 01 ентаны В 30 мл сложно 0 у суспого эфира прибавляют при перемешиынии раствор 1,8 г диметиламина в 2 ь мл сложного уксусного эфира и затем 1 г кар- ОаМЫТЫ НатрИЯ. (. МЕСЬ 11 ЕрЕЕШИВЫ 10 Т В ТЕЧЕ- пие 4 час при 5 оС, охлаждают и к ней при- Оавля 1 ОТ 1 Оо МЛ ВОДЫ. (.)рганИЧЕСКИЙ СЛОИ БЫ- деляог, промывают водой, сушат и испаряют 1 ри умсньшеч 1 ном далеии. Остаок растВО- ряют в сложном уксусном эфире, раствор оДКИСЛЯЮТ ХЛОРСТЫ 11 ВОДОРОДОМ В СЛОЖНОМ усусно)1 эфГрс и полученнь 1 Осадок Офиль- РОБЫВа 10 Т. 1(ОЛУЧЫ 10 Т 1- 2-ДИМЕТИЛЫМИНОЭТИ- лен) - 6 - метокси,2,3,4-тетрагидронафтылин-спироциклопентан-гидрохлорид, который в Гнфракрасном спектре показывает сильные полосы при 1632, 1246, 1315, 1502 и 1602 ем в .11 р и м е р 6. Смесь 8 г 1-12-изоцианатоэтилиден) - б - метокси,2,3,4-тетрагидронафтИН-спироциклопентаны, 25 мл воды, 25 мл метанола и 1,5 г гидроокиси натрия перемешивают при 60 С в течение 1 час и оставлясч стоять в течение 3 час при комнатной тешсратурс, Смесь после этого концентрируют при уменьшенном давлении, концентрат аСТРаГИРУЮт ДИЭтИЛОБЫМ ЭФИРОМ, ЭКСтРаКт промывают водой, сушат и испаряют при у.сньшенОм давлении. Получают 1-12-амино: тилиден) - 6 - метокси,2,3,4-тетрагидроныфталин-спироциклопентан, который в инфрарасном спектре имеет полосы при 810, 1150, 11)0 и 1620 см - .Пример 7. Раствор 4 г 1-окси-(3-диметгла)Ннспрс.и,) - ,2,3,4 - тстрдгидронфтдлин-спироцикло-гексдпа В 50 мл х.Оророрма и 3,35 мл ацетилхлорида нагревают с обратным холоди,ьниксм В течение /О чНн и затем выпаривдю г при пониженном давлени.Остаток растворяют в воде, раствор сильно подкисляют,.онцентрированной соляс кислотой и вылЫваОт простым эфиром. Ьодныи раствор доодят дс сснсвпси редци; Он. водным раствором гидроокиси натрия, экстрагируют простым эфиром, экстра.т вымываю водой, высушивают и выпаривают. Остаток растворяют в этилацетате, рдсгвор подкисляют хлористым водородом в этилдцетате, полученный осадок отфильтровывают и вьМь- вают этилдцета;ом. Образуется 1-(3-димегламинопропилиден) - 1,2,3,ч - тетрдгпдрондфталин-спироцикло-З-гсксан-гидрсх,орид с т. пл. 197"С (с разложением).Прим ср д. Смесь 42 г 1,б-дигидрокси- (3-диметиламинопропил) - 1,2,3,4 - тетрагидронафталин-спироциклогексана, 250 мл хлороформа и 38 ъл ацетилхлорида В теченс 70 мин нагревают на паровой ванне и вьшаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде, раствор Вымывают простым эфиром и водный слой доводят до ос новной реакции 2 н. водным раствором гидроокиси натрия. Его трижды экстрагпрус, простым эфиром, экстракт вымывают водой, высушивают и выпаривают. Остаток 1 рдсг 1 сряют в этилацетате, раствор подкисляют х;1,- ристым водородом в этилацетате,;олученный осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из изопропанола, Ооразуется 1- (3-д 1 метилаьинспрспи;Нде) - О-ацетсСи,2,3,4-тетрагидрондфталин - 2 - спироциклогексан-гидрохлорид с т. пл. 188 в 1,7 С.Прим ер 9. Через раствор 3,5 г 1-(3-диметиламинопропилиден) - б - метскси,2,3,4- тетрагидронаЧ)талин-спироциклспентана 35 мл этанола при комнатной температуре при перемешивании пропускают в течение 20 мин метилбромид и смесь затем оставляот стоять в течение 2,5 дней, Ее вьшарпваот прп пониженном давлении, остаток экстрагируют простым эфиром и перекристаллизовыва:от пз изопропанола. Образуется 1- (3-триметила)- монийпропилиден) - 6 - метокси,2,3,4-тетрагидронафталин - 2 - спироциклопентан-брсмид с т, пл. 223 - 224 С.П р и м е р 10, Смесь 60 г 1-окси(З-диме. тиламинопропил) - б - метокси,2,3,4-тетрдгидронафталин-спироциклопентана, 41 мл ацетилхлорида и 300 мл хлороформа кипятят на паровой ванне с обратным холодильником в течение 89 мин и выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде, смесь доводят до основной реакции 2 н. водным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют простым эфиром. Зкстракт вымывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в минимальном количестве этилацетатд,5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 (5 6 п б 5 раствор сильно подкисляют хлористым водородом В этпгстатс, полученный осадок отрпльровыво, промывают этилацетатом и ерекристаллизовывают из 600 мл ацетона. Ооразуется 1- (3-дпметиламинопропилиден) -6- метокси,2,3,4 - терагидрондфталин-спироциклопентан-гидрохлорид с т. пл. 164 в 1"С. родукт идентичен продукту примера 5.П р и м е р 11. Смесьг 1-окси- (3-димсиламинопропил) - 6 - метокси,2,3,4-тетрагидронафталин-спироциклопентана (т, пл.76 - 78.), 30 мл хлороформа и 5 мл ацетплхлорида кипятят в течение 70 мин с обратным холОдильником и выпаривают в вакууме, Ос таток растворяют в воде, раствор доводят до основной реакции 2 н. водным раствором гидрсскиси натрия и экстрагируют дэгплсвым простым эфиром. Экстракт ВымыВИОт Водои, ьысушивдют, фильтруют и выпаривают в ва,ууме. Остаток растворяют в этилацетате, раствор доводят до кислои реакции хлористым водородом в этилацетате, полученный осадок отфильтровывают и перекристаллизовывдют из ацетона. Ооразуется 1-(3-диметилдмпспрспи;иден) - 6 - хетокси,2,3,4-тетрагдронафталн - 2 - спироциклопентан - гидрохлсрд с т. пл. 164 - 165"С.1 р и м е р 12. Горячий раствор 2 г 1-окси- ,- (3-дМетиламинопропил) - 6 - метокси,2,3, -тетрагидрондфталин - 2 - спироциклопентана (т, пл. 76 - 78 С) в минимальном количестве этилдцсгатд .,сдленно доводят до кислой реакции путем дооавления по каплям хлористого водородд в этилацетате. Полученный после охлаждения осадок отфильтровывают и перекристдллизовыВ 2 От из 2 цетсна. Образуется 1- (3-дпметиламинопропилиден) - 6-метокси,2,3,4 - тетрагидронафталин-спироциклопентан-гпдрохлорид. Продукт идентичен продукту примера 11.Прим ер 13. Смесь 6,2 г 1-(3-диметиламинопропилиден) - б - метокси,2,3,4-тетрагидронафталин-спироциклогексана, 1 г окиси ,Латины и 100 мл этанола гидрируют при комнатной температуре до растворения в ней 550 мл водорода. Смесь фильтруют, фильтрат Выпарива 01 в вакууме, остаток растворяют в диэтиловом простом эфире, раствор вымывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток дистиллируют и кипящую при 62 - 164 С (0,3 мм рт. ст.) фракцию собирают. Образуется 1- (3-дпметилдминопропил) -6- .:етокси - 1,2,3.4 - тетрагидрондфталин-сппрсциклогексан.Продукт растворяют в безводном диэтиловом простом эфире и раствор нейтрализуют хлористым водородом в этилацетдтс. Полу:енный осадок фильтруют и вымывают ди:тиловым простым эфиром. Образуется соот"стстьующий иДрсхлорид с т. пл. 137 - 141 С.П р и м е р 14. Методами, описанными в предыдущих примерах, получают следующие соединения:1-окси-(3-диметиламинопропил) - 5 - метскси,2,3,4-тетрагидронафталин - 2 - спироТираж 506 Изд Ма 1779 Подписное Типография, пр. Сапунова, 2 циклогексан-гидрохлорид, т. пл. 226 С (с разложением);1-окси- (3-диметиламинопропил) -6-метокси,2,3,4 - тетрагидронафталин-спироциклогексан, т. пл. 93 - 95 С;51-окси- (3-диметиламинопропил) - 6,7-диметокси,2,3,4-тетрагидронафталин - 2 - спироциклогексан, т. пл, 116 - 117 С;1-окси- (3-диметиламинопропил) - 5-хлор,2,3,4- тетрагидронафталин- спироциклогек сан-гидрохлорид;1-окси- (3-диметиламинопропил) -7-хлор,2,3,4-тетрагидронафталин - 2 - спироциклогексан-гидрохлорид;1-окси- (3-диметиламинопропил) -1,2,3,4- 15 тетрагидронафталин- спироциклопентан-гидрохлорид, т. пл. 193 С;1-окси- (3-диметиламинопропил) - 6-метокси - 1,2,3,4-тетрагидронафталин - 2 - спироциклопентан, т. пл. 76 - 78 С, 201-окси- (3-диметиламинопропил) - 1,2,3,4- тетрагидронафталин - 2 - спироциклогептангидрохлорид, т, пл. 218 С (с разложением);1-окси- (3-диметиламинопропил) - 6-метокси,2,3,4 - тетрагидронафталин-спироцик логептан;1-окси- (3-диметиламинопропил) - бензоциклогептан - 2 - спироциклогексан-гидрохлорид, т. пл. 258 С (с разложением);1-окси. (3-диметиламинопропил) - 1,2,3,4- 30 тетрагидронафталин - 2-спироцикло - З-гексен, т. пл, 93 - 95 С, соответствующий гидрохлорид плавится при 203 в 2 С (с разложением);1,6-диокси - 1 - (З-диметиламинопропил)-1, 2,3,4 - тетрагидронафталин-спироциклогексан, 85 т. пл. 108 - 115 С;1- (3-диметиламинопропилиден) - 6-гидрокси,2,3,4 - тетрагидронафталин-спироциклогексан, т. пл. 174 - 175 С, соответствующий гидрохлорид плавится при 172 в 1 С; 401- (3-диметиламинопропилиден) - 1,2,3,4-тетрагидронафталин - 2 - спироциклогексан-гидрохлорид, т. пл, 190 - 191 С;1- (3-диметиламинопропилиден) - 6-метокси,2,3,4-тетрагидронафталин - 2-спироциклогек сан-гидрохлорид, т. пл. 189 в 1 С;1- (3-диметиламинопропилиден) - 6,7-диметокси,2,3,4 - тетрагидронафталин-спироциклогексан-гидрохлорид, т. пл, 164 в 1 С;1-(3-диметиламинопропилиден) - 2,3-дигид роинден - 2 - спироциклогексан-гидрохлорид, т. пл. 211 в 2 С;1-(3-диметиламинопропилиден) - 6-метокси,2,3,4 - тетрагидронафталин-спироциклогептан-гидрохлорид, т.пл. 188 в 1 С; 551- (3-диметиламинопропил) - 3 - метокси,2, 3,4-тетрагидронафталин - 2 - спироциклогептан-гидрохлорид, т. пл. 174 в 1 С. Предмет изобретения Способ получения аминоалкилспироалкановобщей формулы где Р 11 - 1,2-фениленовый радикал, который может быть замещен низшей алкил- или оксигруппой, одной или двумя низшей алкоксигруппой, низшей алканоилоксигруппой, гало- геном или трифторметилгруппой,а 11 - низший алкилен, который 1 - 3 атомами углерода участвует в образовании цикла, В - низший алкилен или низший алкенилен, который 4 - 6 атомами углерода участвует в образовании цикла, а 11, - низший алкилен,Агп - аминогруппа,К - водород, оксигруппа,или их 1-дегидросоединений или их производных, отличающийся тем, что в соединении общей формулы где К, РЬ, а 1 Кь В имеют указанные значения, Х - переводимый в группу а 11 з - Агп остаток, например галоген - низший алкил, последний переводят в аминоалкильную группу одним из известных способов, например обработкой соединением формулы 1-1 - Агп или его ацилпроизводным или производным щелочноземельного металла, с последующим выделением целевого продукта известным способом в виде рацемата или оптически активного антипода. Приоритет по признакам:23.04,68 при РЬ - 1,2-фениленовый радикал, который может быть замещен низшей алкилили оксигруппой, одной или двумя низшей алкоксигруг 1 пой, галогеном или трифторметилгруппой,03.02,69 при РЬ - 1,2-фениленовый радикал, который может быть замещен низшей алкапоилоксигруппой.