402222

0 ЛИ ИЗОБ бооз СоветскихСоциалистицескихРеспублик К Зависимый от пате М. Кл. С 070 99 24 Заявлено 02.1.196 Приоритет 02.1.19 Опубликовано 12 осударстеенный комитеСовета Министров СССРпо делам изобретенийи открытий УДК 547.86.07(088.8 ата опубликован Авторыизобретения Иностранцы икель, Рольф Боссгард, Бруно фехтиг, Енрико Иоганнес Мюллер и Гейнрих ПетерГанс аявител ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХМИНОЦЕфАЛОСПОРАНОВОЙ КИСЛОТЫ К 2 - оксцг)уппа свобод рованцая карооцовой цлц лотой в сложный эфир, К моилоксцгруппа, в которо 5 могут быть замсцсцы ато таток четвертичной аммо чается в том, что цефало мулыц(1) ццц- )Й киска рбалорода лц ос- заклюй форСН,Ве СООН где Йе имеет вышеуказанные значения сцлцльцое цли стацццльцое процзвод лируют известным аццлирующцм агс держащим группу КЯ СНСО - ,20 где Й - как указано вь)шс, цапрцмс 1) ангидридом, азидом, ангидридов цлц ным ацгидрцдом кислоты, цлц свобод лотой, прсимущсствсцпо в прцсутст денсирующего агента, например дц 25 сил карбодипмцда. Продукты выделяют известным сп свободном шде цлц в виде соли. При использовании в качестве и продукта силцльного цлц станнцльцоцлц его нос, ацццтом, соОН - .-О ОБ галоцд- смешанцоц кцсвиц коцло ооом ходцого о произИзобретение относится к получению новых производных 7-амицоцефалоспорановой кислоты, обладающих фармакологической активностью, превышаюцсй активность ближайших аналогов.Известно получение 7-ациламицоцефалоспорановых кислот путем ацилированця 7-амцноцефалоспорацовой кислоты, например, кислотой или се ангидридом, с последующим выделением продуктов известным способом,Основаццыи на известнои реакции предлагаемый способ получения производных 7-амцноцефалоспорацовой кислоты общей формулы где К - пятичленный гетероциклический остаток, содер)кащий це менее двух гетероатомов - азот, серу или кислород, который в поло)кеццц 5 может быть цезамещен или замешен меркаптогруппой, а в других положениях может быть замещец низшим алкилом, причем атом углерода кольца в положении 2 или 3, находящийся между двумя гетероатомами, связан с атомом серы меркаптоацетильной группы; ая цлц этсртцокарбоцозамсщеццаяатомы кцамц ссры,невой солц,спорцц общс10 15- 5 - СЯ - МгК тВ 3водного цефалоспораповой кислоты послс ацилирования продукта защитные группы сцлцла или станнила удаляют с помощью спирта или воды,Предлагаемые соединения могут быть выделены в виде солей щелочных или щелочнозсмельцых металлов, например натрия, калия, аммония, кальция, или солей органических соединений, например триэтиламица, Х-этлпиперидина, дибснзилэтилецдиамица, прокаина. Если группа К имеет щелочной характср, то могут образовываться внутренние соли.Кроме того, если й. - этерифицировацная в слокны эфир оксигруппа, то сс извсстцымц приемами переводят в И-замещсцуо карбамоилоксигруппу, в которой атомы кислорода могут быть заменены атомами серы, или в четвертичную аммоцисвую соль,Наиболсс предпочтительными значениями К являются частично ненасыщенные оста гки, например имидазолил-(2), цмидазолицил- (2), оксазолил- (2), оксазолицил- (2), тиазолил- (2), тиазолицил- (2), 1,2,4-триазолил- (3), 1,3,4-дитиазолил- (2), 1,2,4-три адиазол ил- (3) .Этерифицпровацная оксигруппа Ъ, в которой атомы кислорода могут быть захсцецы сс. рой, представляет собой предпочтительно ацстоксигруппу илц, например, замсщсццую низшими алкильцыми, низшими слкоксц- или низшими алкимсркаптоостатками, атомами гало- гена или нитрогруппой моно- или диццклцчсскую арилкарбонилокси- или арилтиокарбоцилокси-, арилкарбоцилмеркапто- илц арилтиокарбонилмсркаптогруппу, в частности бсц. зоилмеркаптогруппу. Примером К могут слу кить карбамоилоксигруппа в которой Ез - алифатичсский, ароматический, аралифатичсский или гетероцикличсскцй остаток, в частности пезамсщеццый цли замещсц. цый предпочтительно одной или несколькими низшими алкоксигруппаыи или атомами гсЛогена, неразветвлснный или развствлсцны низший алкил, например метил, этил, предпочтительно Р-хлорэтил; тиокарбамоилмсркагто- группа в которой Кз имеет вышеупомянутые значения, а К - водород или йз, четвертичная амицогруппа, в которой чствсртичцый атом азота является, например, частью ароматического кольца, например хинолицового, изохицюлицового или пирцмидицового кольца, в частности, нсзамсщенцого или замсгцеццого пцрцмндицового кольца общей формулы 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 в которой Кь - водород или один или несколько низших алкилов, низших алкоксикарбонильных, кар бамоильных или карбоксильцых групп или один или несколько атомов галогсца,В примерах 1 и 2 для проведения опыта ;спользуют колбу для сульфонировация, снабкеццуо мешалкой, Для тонкослойной хроматографци на пластинах из силцкагеля применяются система 52, состоящая из н-бутацола, ледяной уксусной кислоты и воды (75; 7: 21) ии система 101 А, состоящая из н-бутацола, пиридица, ледяной уксусной кислоты и воды (42: 24: 4: 30). П р и м е р 1. К суспецзии 7,78 г тназолицил- (2)-тиоуксусцой кислоты в 50 лл тетрагидрофураца в атмосфере азота при ( - 50) - ( - 70)С добавляют 5,96 мл триэтиламица и 4,76 ил трихлорацетилхлорида, перемешивают 15 лган, добавляют охлажденный до - 70 С раствор 5,44 г 7-амицоцсфалоспорановой кислоты (Т-АСА) и 10 мл трнэтиламица в 6,5 ил мстилсвхлорида и персмсшнваот 45 иан прц ( - 50) - ( - 70) С в атмосферс азота. Затем добавляют 100 мл 10 ОО-ного раствора кислого фосфата калия, устанавливая рН 5. Органическую фазу отделяют, водную фазу экстрагируют 50 лл мстилсцхлорида и 100 мл уксусного эфира. К водной фазе добавляют 200 лл уксусного эфира, подкисляют до рН 2,6 2 и. соляной кислотой и после насыщения поваренной солью и расслоения фаз экстрагируют 2;100 мл уксусного эфира. Три экстракта промывают друг за другом 60 лл насыщенного раствора поваренной соли, сушат цад сульфатом натрия и фильтруют через колонну (д=3,0 см, Ь= 14 см) с 50 г силикагеля, кипятят с 200 лл уксусного эфира и выпаривают в вакууме досуха. Остаток кристаллцзуют цз смеси уксусцый эфир - тетрагидрофуран (9: 1), отделяют кристаллы ца путче и промывают этилацетатом. Затем растворяют нх в 15 мл тетрагидрофураца, взбалтывая их кончиком шпателя Хог 11 при комнатной температуре и фильтруя их через Ну 11 о-Яцрегсе 1. Фильтр промывают 5 мл тетрагидрофураца, растворитель удаляют в вакууме и аморфцый остаток кристаллизуют из 5 лл смсси этилацетат - тетрагидрофурац (9: 1), Кристаллы отделяют ца путче, промывают этилацетатом и сушат в высоком вакууме. Получают чистую 7-тиазолиниль (2) -меркаптоацетиламицо) - цефалоспорацовуо кислоту, т, пл. 131 в 1 С (разл.), 1,6 г полученной кислоты суспецдируют в 32 мл метанола, прибаьляют 2,1 мл 3 М мстацольного раствора этилгсксацата натрия, упаривают в вакууме ца 8 - 10 мл, выдсрхкивают - 2,5 час прц - 20 С, фильтруют ца путче и промывают кристаллы последовательно 12 лл смеси метацолэтилацетат (1; 1) и 5 мл смеси этилаце 4022225 10 5055 60 65 5тат - гексан. Получают натриевую соль кислоты, т. пл. 185 - 189 С (разл.); а =+ +120+-1 (с=1, вода)3 0,26; Я гог -- 0,55,П р и м е р 2. К суспензии 7,57 г 1-метилимидазолил- (2) -тиоуксусной кислоты в 50 м,г тетрагидрофурана в атмосфере азота при ( - 50) - ( - 70) С прибавляют 5,96 мл триэтиламина и 4,76 мл трихлорацетилхлорида, выдерживают 15 мин, добавляют охлажденный до - 70 С раствор 5,44 г 7-АСА и 10 мл триэтиламина в 65 мл метиленхлорида и перемешивают 45 мин при ( - 50) - ( - 70)С в атмосфере азота. Затем прибавляют 100 мг 10-ного раствора кислого фосфата калия (рН 5). Органическую фазу отделяют, водную фазу экстрагируют 50 мл метиленхлорида и 100 мл уксусного эфира. К водной фазе приливают 400 мл уксусного эфира, подкисляют 2 и. соляной кислотой до рН 2,6 и после насыщеггия поваренной солью и расслоения фаз экстрагируют 2)(200 мл уксусного эфира. Три экстракта промывают друг за другом 60 лг,г насыщенного раствора поваренцой соли, сушат сульфатом натрия и выпаривают досуха в вакууме. Остаток кристаллизуется после прибавления метанола, Получают практически чистую 7- 1-метилимидазолил- (2) - меркаптоацетиламино - цефалоспорановую кислоту, т, пл. 177 - 179 С (разл.),2,9 г получеггцой кислоты взмучивают и 60 мл метанола и прибавляют 3,75 м,г 3 М метацольного раствора этилгексанатанатрия. При перемегцивациц ц непродолжительном нагревании ца водяной бане (30 С) начинается растворение и кристаллизация натриевой соли. Смесь сгущают в вакууме до -15 мл, выдерживагот час при - 20 С, фильтруют на путче, промывают смесью тетрагидрофуран - метанол (1: 1) и сушат в вакууме. Получаемая цатриевая соль легко растворяется в воде.=+107+1 (с=1, Н 20). Для УФ-спект ра 41 256 ммк, е 12800 (вода). Аналогично получают7-имидазолиггил - (2) - меркаптоацетиламицо-цефалоспорановую кислоту из 7-АСА и смешанного ангидрида имидазолинил-(2) -тиоуксусной кислоты и трихлоруксусной кислоты. К, 0,0 о; Кг гог - 0,2 о; т. пл, 213 - 216 С (Разл.); агс =+143+2 (с=0,5, вода); 7-1,2,4- трцазолил - (3) - меркаптоацетиламино-цсфалоспорацовую кислоту из 7-АСА и смешанного ангидрида 1,2,4-тразолил-(3)- тиоугссусцой кислоты и трихлоруксусцой кислоты; т. пл. 149 - 151 С (разл.); для чистой натриевой соли а О = + 113+ 1, т. пл. 220 - 230 С (разл,); Кг 5,=0,21; магог"-0,5;7 - бензцмидазолил - (2) - меркаптоацетиламицо-цефалоспорацовую кислоту из 7-АСА и смешанного ангидрида бензимидазолил-(2)15 20 25 30 35 40 45 6тиоуксусггой кислоты и трцхлору ксусной кислоты; т. пл, 135 в 1 С (разл.); Кг 2 0,35; К", О,О 6; 3- (дезацетоксцметцл) -3-бензоилтиометцл - 7- тиазолинцл- (2) - меркаптоацетиламццоцсфалоспорановую кислоту из 3-(дезацстоксцмстил) -3-бензоцлтцометл- аминоцефалоспорановой кислоты ц смешанного ангидрида тцазолинил-(2)-тцоуксусцой кислоты и трцхлооуксусноц кислоты; К;е 2 0,50.Для УФ-спектра, снятого в воле, Х,. 240 (е 19200) и 274 нм (е 20000). П р и м е р 3. 4,73 г 3- (дезацстоксц мстил) -3- бензоилтиометцл- тиазолцццл-(2) - меркаптоацетиламцно-цсфалоспорацовой кислоты в виде натрцевой соли растворяют в 35 лг,г пири- дица, прибавляют 35 лог дцоксаца, 20,9 лгл 40 ог-ггого раствора перхлората ртути и энергично перемешивают 45 мин прц 45 С (в атмосфере азота), Охлаждают, прибавляют 11,1 лг.г тцобензойной кислоты ц взбалтываюг 5 лги. Отгоняют раствортель в вакууме ц фильтруют остаток, растворенный в 140 лгг воды, через Се 11(с. Фцльтрат промывают 2 с, К 90 лг,г толуола, употребляя по 55 г АгпЬег(е 1.Ав 115 лг,г толуола, и 2 К 90 мл толуола. Затем фильтруют водную фазу через колонну, содержащую снизу вверх 8,5 лгл Яер 1 гас 1 ех СМ С(Н+-форма), 34 лгл Аох, 8,5 м,г Хсо-КогЬ 226 (Н+-форма), 34 мл А 1 ох, 8,5 м.г Роъех(ацетатцая форма) и 8,5 мл Яер 1 гас 1 ех СМ С(Н+- форма). СсИс, оргацичсские фазы ц колонну промывают два раза 30 лгл воды, через колонну пропускают еще 200 лгл воды, сгугцают объединенныс элюаты в вакууме, отфильтровывают небольшое количество осадка и выпаривают досуха. Остаток дегерирхгот 10 лг.г спирта и получают чистую 3-(дсзацетоксцмстил) -3-пирцдцнометцл- тцазолццнл- (2) -мер. каптоацетцламццо -цефалоспорацовую кислоту, а ро -- +41-1- 1(с, вода), УФ-спектр (вода): 11,257 льяк (е 13000). Кггог 0,18. П р ц м е р 4. 2,95 г цатрцевой соли 7-тцазолинцл- (2) -меркаптоацетламио - цсфалоспорановой кислоты растворяют в 150 мл воды, нагревают до 37"С ц доводят до рН 7,5, добавляя 0,7 мл 0,1 н, едкого патра. Затем взмучивают 60 мл ацстилэстеразы (из Вас 111 цв зцЫ 11 з АТСС 6633) в 2 лгл воды ц непрерывно нейтрализуют автоматическим тцтратором образовавшуюся уксусггую кислоту 0,1 ц. сдкм натром (доводят рН до 7,3). Через 4 час реакция заканчивается. Доводят рН до 6,5; фильтруют раствор через стеклянную фрцтту сли подвергают лцофцльной сушкс. Полу.чают 3,18 г патрцевой соли 7-тцазолцнцл-(2)- меркаптоацетцламцно- О - дезацетилцефалоспорановой кислоты в виде желтоватой смолы,Сырой продукт растворяют в смеси 30 млабсолютного дцмстлформамида ц 8,4 льг три402222 20 Яви С Н 21 ЭСООН К ЯСНе - С- НМО ставитель С. ПоляковаТехред Т. Курилко Редактор Т, Шарган орректор Е. Михеева Заказ 355/14ЦНИИПИ 523министровй4/5 Изд.156сударственногопо делам изобМосква, Ж-;55, Р ПодннсноСР Тираж митета Совета зений и откргяушская наб., д Типография, пр. Сапунова 7этиламина, прибавляют 5,05 мл р-хлорэтилизоцианата и перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Затем удаляют раствори- тель в высоком вакууме и растворяют смолистый буроватый остаток, используя три раза по 150 мл абсолютного простого эфира, Не. растворимый в простом эфире остаток обрабатывают 75 мл 10%-ного фосфатного буфера с рН 6,7, добавляют 500 мл сложного уксусного эфира, доводят рН водной фазы до 2,5, добавляя 30 мл 2 н.соляной кислоты,взбалтывают, разделяют фазы и дополнительно экстрагируют водную фазу 300 и 200 мл сложного уксусного эфира. Органические фазы промывают 2)(50 мл ненасыщенного раствора поваренной соли, сушат сульфатом натрия и выпаривают в вакууме досуха. Полученную смолу кристаллизуют, прибавляя небольшое количество ацетона. Фильтруют на нутче и промывают кристаллы смесью из равных частей ацетона и простого эфира. К суспензии сырого кристаллизата в 18 мл метанола прибавляют 1,2 мл 3 М метанольного раствора а-этилгексаната натрия, осветляют смесь небольшим количеством диатомитовой земли, сгущают г, вакууме до - 8 мл и перекристаллизовывают чистую натриевую соль О-дезацетил-О-(Д-хлорэтилкарбамоил) - 7 - тиазолицил-(2)-мсркаптоацетиламино 1 - цефалоспорацовой кислоты при - 15 С. Для УФ-спектра 1 пах 255 нм, в 10850 1 вода). а 2 о - +99+1. Для тонкослойцой хроматографии К ., 0,35; К/1 о 1, 0,55. и в системе сложный уксусный эфир - пиридиц - лсдяцая уксусная кислота - вода 162: 21: 6: 11) В 1 0,34. Предмет изобретения 1, Способ получения производных 7-амицоцсфалоспорацовой кислоты обшей формулы 8где К 1 - пятичленцый гетероциклический остаток, содержащий не менее двух гетероато.мов - азот, серу или кислород, который в положении 5 может быть незамсщен или заме.5 щсн меркаптогруппой, а в других положенияхможет быть замешен низшим алкилом, причем атом углерода кольца в положении 2 или 3, находящийся между двумя гстсроатомамц, связан с атомом серы мсркаптоацстильной 10 группы;Ка - оксигруппа, свободная или этерифицироваццая карбоцовой или тиокарбоновой кислотой в сложный эфир, М-замешенная карбамоилоксигруппа, В которой атомы кислорода 15 могут быть заменены атомами серы, цли остаток четвертичной аммоцисвой соли, отлачаюисийся тем, что, цсфалоспориц общей фор мулы 25где 1(, имеет вышсуказаннь 1 с значения, илц сго силильнос или станцильцос производное ацилируют известным ацилируюшим агентом, содержащим группу 1(15 СН,СО - , где 1(1 - 30 как указано выше, например галоидацгидридом, азидом, ангидридом или смешанным ангидридом кислоты, или свободной кислотой, с последующим отделением защитных групп известными приемами, если они имеются, и выдс лснисм продуктов известным способом в свободном ниде или в виде соли шслочцого или щслочцозсмсльцого металла, илц в случае, если 1, - этерифицироваццая в сложцьш эфир оксигруппа, известными приемами переводят 40 эту группу в К-замсц 1 сццую кароамоилоксигруппу, в которой атомы кислорода могут быть заменены атомами серы, или в четвертичную аммоцисвую соль. 45 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, чтопри использовании свободной кислоты процесс ведут в,присутствии коцдсцсирующсго агента, например дициклогексилкарбодицмида.