402214

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ 40224 Союз Советсюа Социалистических Республикависимый от патентаМ. Кл 7 д 43 0 Заявлено 25 Х.1971 ( 1663202/23-4)Приоритет 01.И.1970,Р 2026661.9, ФРГОпубликовано 12.Х.1973, Бюллетень4 Государственный комитет Совете Министров СССР по делам изобретений и открытийУДЕ, 547.834.3.07(088,8 ата опубликования опцсяшгя 24.1 Ъ.1974 торы обретен Иност ьтер, Рудольф Бауер, Вранцы ернер Ш блика ая фира нгер Зо ублцка Герх ьц и Вальтер Зирренбергрмянцц) Заявител 11 ностранК, Х. Бер сдеративцая Рсс н Германии) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТРОПАН-ОЛА Изобретение новых соединен ической актив пение в медици Основанный предлагаемый тропан-ола обде Й 1 руппа- вод или г водор ли ме групп и кис ород, С 1 - С лоид;од, С - С 5- тил, если Й а или гало лотноаддитчто соеди-алкил или алкоксиалкил, Сз - С,-цикло - низший алкил или ид, или их четвертичивйых солей заключаение общей формулы алкилалкокси ных ил ется в том,СН - ОН- СЫ,ЧеС - СН 1 4 -Н,С - СН относится к способу получения ий, которые обладают ополоостью и могут найти примее.на известной э ф способ получениящей формулы де Яе имеет вышеуказанное значение, обраатывают производным органической кислотыбщей формулы где К, имеет вышеуказанное значение,Ъ - галанд, низшдя длкоксигруппа, и целевой продукт выделяют или с помощью фосгена отщецляют алкцльную группу, или переводят в четверти цую или кислотноаддитивную соль, или разделяют полученный рацемат на опз цческц активные цзомеры известным способом.Реакцию обменного разложения проводят предпочтительно в инертном растворителе, таком, как толуол, ксилол или гептац, в присутствии органического основдция, сильно основного катализатора, например алкоголятя щелочного металла, если нужно, в ицтервале температур от комнатной до температуры кипения реакционной смеси, Наиболее успешно реакция проходит при использовании галоид 402214ангидридов кислоты, предпочтительно хлорднгидридов кис,(оты и Оезводпо;О 1 р дины.р и к е р 1.и,(рохлорид (х 1-изонронилнор роИНОВ 010 Эфир с( а-(рЕНРс(ИК 10(Ч 1 Ы) КС) С- нои кислоты.84,6 г (О,б моль) (ч-Р)зо(1 рон 1)1 нор(ронни (1 и 3 г (О,О моль) мс(Р(лов 010 эфирс( а.фени циклопепа) кс) ш(ои кисло(ы (г. кип. ОО 109"( /17 мм; 2 1) 1,5 з 9) рыс(ВОр 5110 т при ОО( В ООО мл с 10 сол 10) 010 й-Гесна, мсдленнО ДО- баВЛЯ)0 1 1 д МЛО% -ПО 0 Рс(СТВОРс 1 МЕ 1 И;1 Ы 1 с Нс 1 ТРИ 51 И Нс( Р(.Ва 10 Т О ЧЫС С ООРс 1 П 1 Ь)Х 1 ХОЛОДР 1 ЛЬНИКОЬ 1, 011 0 Н 5151 Ос)Рс(ЗОВ 1 ВШР 11 С 51 1 С(Д;ол В ьодоотделитель. (.)хла)кденны 11 реыкци- ОННЫН Рс 1 С 1 ВОР СМЕШИВс 11 ОТ С ООО М)1 НРОС 1010 эфира, эР(с(рд(ир)10 г иоцо, смеп ива 10( с 2 . СОЛ 5 П 10 И КИСЛОТОЙ, ПОДЩЕЛс 1 ЧИВс 1 ЮГ КИСЛУ 0 ВОД- ную фазу конце)трированным аммиаком и экстрагируют 2),3 ОО мл метиленхлорида, Экстракт промывают водой, высушивают безводным сульфатом натрия и сгущают в вакууме, получая 73 г (93,)20) х-изопропилнортропинового эфира а-фенилциклопентануксусной кислоты в виде бесцветного масла.ОсноВание растВОря 10 т В сухом рос(ом эфире, дООВВ)51 ют эфирны 11 раствор хлорисО. го водорода, полученный целевой гидрохлорид перекисталлизовыВа 10 т Р 3 смеси апетн-. - Гростой эфир, т. пл. 199 - 201"С.Г р и м с р 2.идрохлорид (х-этилнортроп 1- нового эфира а-фсннлциклопентыу(.с) С(,. кислоты,5,62 г (0,1 моль) х-этР(лнортропина и 23,4 г (0,104 моль) хлорида а-фенилциклонс 1 Гануксусной кислоты в 150 мл абсолютного пири- ДИНа НЫГрЕВс 110 т 6 Чяе С ОбратНЫМ ХОЛОДИЛЬНИКОМ, ОтГОяит рс(СтиОрптЕЛЬ В Вдкууке, Обрабатывают остаток 2 н. соляной кислотой и экстрагир)От простым эфпроъ 1, СО 151 нокислый расВор подщслдчины 10 т копнен 1 рированным аммиаком, экстрап(руют основание простым эфиром, высушш)я 01 органическую фазу над безводным хд,50 сгущают в вакууме и фракцнонируют маслянистый остаток в высоком вакууме. . кРИ 1, 162 65"С/0,05 мм; выход 28,2 г (82,6%).ОсновянР(е переводят в гидрохлорид и перекристаллизовывают из смеси ацетон в прост эфир, как в Г)римере 1. 1. пл. 198 в 2"С.П р и м е р 3. 1 идрохлорид х-этилнорГ(ссвдотропинового эфира а-фснилциклопснтанукс)спой кР)слоты,15,52 г (0,1 моль) Х-этилнорпсев)Отропина и 22,3 г (О, моль) хлорида а-фенилциклопентануксусной кислоты в 150 мл абсолютного пиридина нагревают б час с обратным холодильником, отгоняют растворитель, обрабатывают остаток 2 и. соляной кислотой и кислый раствор экстрагируют хлороформом.Органическую фазу промывают водой, сушат над безводным ха 230, и упаривают в вакууме, Сырой гидрохлорид растворяют в 4воде, экстрагируют 2)(100 мл эфира, под)целачива(ОГ водную фазу концентрированным аммиаком и экстрагируют основание прость)м эфиром. После сушки эфирный раствор с(ущают в вакууме и получают 28,4 г 53,1%) (-э 1 илнорпсевдотропинового эфира а-фенилцикло;ентануксуснон кислоты, нри обрыоо(ке которого эфирным раствором хлористого водороды образуется гидрохлорид, т. Пл. 225 - О 22/ С (ацетон).1 р и м с р 4. идрохлорид х-изопронилнорт ро 1(ново( о э(рнра а- (22-:(лоренил) -циклоншпы) кс) сноп кислоты,2 НдЛОГРс(НО ПрИМЕру 3 ИЗ 12,7 Г (0,075 МОЛЬ);х-изо 11 ропилнортропиа и 20,3 г (о,о 79 моль) хлориды а. (и-хлорфенил) -циклое(п ынуксуснои кислоть после сгущения эфиро(о растворы сырои продукт дис(иллирую в высоком ваку) мс. . кип, 183 - 180 ( /0,01 мм; выход 22 г (72,4% ) . 1,;л. гидрохлор идд 192 -19 ч С (спирт - простои эфир).П р и м е р 5. идрохлорид (х-изопронилнор тронн,оного эфира а-фенилциклопснтануксуснон кислоты.с 1, г (О,О 5 коль) х(-изопропилнортропинс 1и 0,6 г (0,025 моль) хлорида а-фенилцикло;енан)кс) снои кислоты и 60 мл ыосолютно)о Оз(уолы нагревают 2 час с ооратным холодильником, охлаждают, отдели)от целевой нро,) К 1, 10 луолш 1 ый рас(1)ор экс 1 рагир)ют 2;:,3 О мл 2 н. соляной кисло(ы, солянокис.(у(о (ц(з) экстра(ирую 1 эфиром и затем 3,)(50 мл хлоро(рормд. Хлорофор;(ныи раствор обраоа 1 ывыют конце)прировапным аммиаком, нромывдот органическую фазу водой, сушат над безводным сульфатом натрия и унаривают в ваку) ме. 1 олучыют 8,6 г (97%) г 4-изопропил нор(ронинового эфира а-фенилциклопентан)ксусной кислоты, ко)орые переводят в гидрохлорид, 1. пл. 199 - 201 С (ацетон - пресой эфир).45 1 р и м с р б. Г идрохлорид х-циклонропилнорзронннового эфира а-(ренилциклопентан) ксусной кисло(ы,61,1 г (0,036 моль) Х-циклопропилнортронина и 8,73 г (0,04 моль) метилового эфира 50 сс-фенилциклопентдн) ксусной кислоты растворяют при 70 С в 100 мл абсолютного к-гептана, при этой температуре медленно прикапыва)от 5 мл 30%-ного расзвора метилата натрия и нагревают 5 час с обратным холо дильннком, отгоняя образовавшийся метанолВ водоотделитель. Реакционныи раствор разбавляют 200 мл хлороформа и экстрагируют 250 мл 0,1 н, соляной кислот ,.Органическую фазу экстрагируют 2)с,50 мл 60 1 н. соляной кислоты, при охлаждении льдомподщелачивают экстракт 30%-ным едким иатром и экстрагируют основание 3,50 мл хлороформа. Объединенные хлороформные экстракты промывают водой, сушат над безвод 65 ным сульфатом натрия и сгущают в вакууме.02214 45Получают 9 г (0,6%) М-циклопропилнортропинового эфира а-фенилциклопентануксусной кислоты. Т. пл, гидрохлорида 178 в 1 1 (мстилизобутилкетон),П р и м е р 7, Гидрохлорид нортпропиново 1 о эфира а-о-толилциклонен)ануксуснон кислоты.К кипящему рас)вору 5),5 г (0,4 моль) тропина в 100 мл дбсол 10 ного толуолд прш;дпывают (0,2 моль) хлоридд а-оолнлц 11 кл 1)- пентануксуснои кисло 1 ы (т. Кин. 1)О 102 11 /14 мм), нагрева 1 ог 3 час с обра 1 ным холодильником, охлаждают и дл уда.ения образовавшегося гидрох.1 орида 1 рони 1 на экстрдгируют Водой. Толуольный растворруют 2 н. соляной кислоои, подщелачнвдюг кислую фазу концегдрированным ямм 1 гдком и экстрагируют эфиром 1)ирн 1111 экс р; промывают, сушат над безводным сульф 1 ггом натрия и сгущают в вакууме. 11 олучдют 65 г (95%) тропинового эфира а-О-толилциклонентднуксусюй кислОты, которые нр 1. Оордботкс э)ирнъ 1 м р створом соля но кис 10 1 ы нсрсБО- дят в гидрохлорид. Т, пл. 206 - 208 С (яатон - простой эфир).341,49 г (1 моль) тропинового эфира а-отолилциклопентануксусной кислоты раствор- ют в 400 мл 30%-ного толуольного раствора фосгена, выдерживают 24 час нри комнатной температуре, сгущают В Вакууме, Охл 1 ж,1 снный остаток обрабатывают 2 н, соляной кьслотой и простым эфиром. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме, Для гидролиза Ы-хлоркдрбонилнортропинового эфира а-отолилцнклопентануксусной кислоты нагрев;1- ют остаток с 400 мм воды, наблюдая выделение СО 2. Горячий водный раствор фильтруют над углем и упаривают в вакууме. После перекристаллизации из смеси этднол - простой эфир получают 287 г (79%) гидрохлорида нортпропинового эфира а-о-толилциклопентапуксусной кислоты, т. пл, 199 в 2 С. П р и м е р 8. Нортропиновый эфир а-фенилциклопентануксусной кислоты.1,4 г (0,1 моль) тропина и 11,7 г (0,052 моль) хлооида а-фен нлциклопентануксусной кислоты в 80 мл толуола кипятят 3 чяс с обрат;ым холодильником и обрабатывают, как в примере 7. Получают гидрохлорид тропиноВ 01 о э 1 рирд а-фенилцшлонентануксусной кис.1 оты, 1. И.ч. 234 - 23)"С.;527,48 г (1 моль) 1 ропинового эфира а-фе нилцнклопс 1111111 уксусноп кислоты рс 1 створяютв )ОО мл 30)-ного 1 олуольного раствора фосснд, Вы,10)ж 1 В;1 От 24 чдс Гри кок 1 ндтной тсмнер 1)урс, сгущено В вдкуумс и оордоатывдют охлд)кдснн 11 н ост 110 к 2 н. сол 11 П 011 кислотон )О и прос 1 ым эфнро Ор)1)нп 11 ескуо разу нроМЫВ 110 ВОДОН, СУШ 1 И УПДРНВД 01 и В 11 КУУМС.,Ля 1 ндролн д л-хлоркар 1)онп,Пор 1 рошшового эфир 1 а.фенплцнк.10 не 1 ггдну ксу спой кислоты на 1 рсвшот остаток в 400 мл воды, наблюдая Вы,1 елс 11 пс 1.02, 1 Орячий Водный р 11 створ 1 н)лыру)ог над углем и упдрнвгпот В вакууме.осле нерскрнсгдллнзацни нз смеси этанол - простой эфир получают 293 г (Ь 3,Ь%) гидрохлоридд норронннового эфира аренилник лопснг 1 н)ксуснОП кисло)ы) т. пл. 229 - 232 С,П р н м с р 9. 1 ндрохлорнд нортрошнювогоэфира (+) - нл 1 ( - ) -а-фсннлциклопент 1 нукСУСНОП кнслоп 1.)5 179 г (О,57 м )ль) нортропннового эфира рдцсмн 1 сской и-фснплцн 1 лонс 1 гг 11 нуксусной к 11 С- лоты н 85,5 г (О,57 моль) а-(+)-винной кислоты В горячем состоянии растворяют в 1300 мл метанола, образовавшнсс прн охлажЗп денни крис) 11.1.1 ы 1 герекрнс гдллизовыва)от нзметанол 1 и полу 11 д от 52,2 г продукта, т. пл.99 - 2 ОО С (разл.); а 1 о = - 20 (с=5, диметплсульфоксид). 25 Из маточных растворов аналогичным образом через основание с Й-( - )-винной кислотой получают тдртрат (+) -основания. Выход 50,7 г; т. пл. 198 - 200 С (разл.); а 10 =+20 40(с=5, днметилсульфокснд). Освобожденные нз обоих тдртратов энантиомерные основания обычным образом переводят в гндрохлорид нортпропинового эфира ( в )-а-фенилциклопентануксусной кислоты, т. пл. 225 в 2 С 45 (спирт - простой эфир); а 1 о = - 35 (с=5,спирт), н гндрохлорнд нортроппнового эфира (+) -а-феннлциклопентануксусной кислоты, т. пл. 224,5- - 226,5 С (спирт - простой эфир); э 1) = - +35 (с=5, спирт). Аналогично по лучают соедш 1 ення, перечисленные в таблице.ДО 2214 Продолжение таблицы Т,пл С Соединение Соединение Т, пл С 254 в 2 (Разл ) 224,5 в 2,5 224 в 2 256 (разл.) 256 (разл.) 264 в 2 25 - 206 5 - 254 ( 206 в 2 241 - 244 (разл.) 228 - 230 181 - 183 239 в 2 186 в 1 217 - 219 (раза,) 224, 5 - 227, 5+ 34 о1 - С СН 10 Н 2 С - СН - СН 211(-В,СН- ОН1Н 2 С - СН- СН 2 Подписное Тираж 523 Изд.112 Заказ 303/13 Типография, пр, Сапунова, 2 Этобромпд И.этилнортропинового эфира и-фенилцпклопентануксусной кислотыГидрохлорпд К-пропилнортропинового эфира и-фенилциклопентанук. сусной кислоты Этобромид К-изопропилнортропи в 2 (раза,)нового эфира а-феиилциклопснтануксусной кислоты Метобромид 1 Ч-изопропилнортропн в 2 (раза.) нового эфира а- (и-толил) -цикло. пентаиуксусной кислотыГидрохлорид Ч-изопропилнортро- пинового эфира а-(м то;нл)-циклопентануксусной кислоты Метобромид (Ч-изопропилпортропп, разл.)нового эфира а-(м-толил)-циклопен-тануксусной кислотыГидрохлорид М.изопропилпортро,5 в 2,5 пинового эфира а- (о-толил) -цикло-пентануксусной кислотыМетобромид г)-изопропилнортропи в 2 (разл,)нового эфира и.(о-толил).циклопен.тануксусной кислотыГидрохлорид 1 Ч-изопропилиортро,5 в 2,5 пннового эфира и- (о-хлорфенил) - )циклопентануксусной кислотыМетобромид Х-изопропилнортропи,5 - 254 (разл.) нового эфира а.(о-хлорфенил)-циклопентануксусной кислотыГидрохлорид Ч-изопропилнортропинового эфира а-(м.метоксифенил)- циклопентануксусной кислотыМетобромид (Ч-изопропилнортропинового эфира а-(м-метоксифенил)- циклопентануксусной кислотыГидрохлорид (Ч-изопропилиортро. пикового эфира (+ )-а-фснилциклопентануксусной кислоты Предмет пзобретец ия 1. Способ получения производных тропацола общей формулы Кгде Р( водород, С - С-алкил или алкоксигруппа или галоид;К 2 - водород, С, - С,-алкил, С, - С,-циклоалкил или метил, если К 1 - цизший алкил или алкоксигруппа или галоид, или их четвертичцых или кислотцоаддитивцых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы Гидрохлорпд Х.изопропилнортро. пинового эфира ( в )-а-фенилциклопентануксусной кислотыМетобромид Х.изопропилнортропинового эфира (+)-а-фенилциклопен. танукс)спой кислоты"Метобромид к)-изопропилортропинового эфира ( в )-а-феиилцнклопен. тануксусной кислотыГидрохлорид И-циклогексилнортропинового эфира а-(м-толил)-цикло. пентануксусной кислотыГидрохлорид тропинового эфира а - (о - толил) - циклопентануксусиой кислотыГидрохлорид 1 Ч-трет-бутилнортропинового эфира а-фенилциклопентан. уксусной кислотыГидрохлорид Х-этилнортропинового эфира а.(о-толил)-циклопентануксусной кислотыГидрохлорид 1 Ч-изобутилнортропинового эфира а-фенилциклопентануксусной кислотыГидрохлорид псевдотропинового эфира а-фенилциклопентапуксуспой кислоты Метобромид псевдотропинового 250 - 252 (разл.)эфира а.фенплциклонентанукс) спойкислоты ф о -- + (или в ) 34(с = 5, этанол),ф хо = + (или в ) 30 (с = 5, этанол),27 згде Й 2 имеет вьцпеуказагцое значение, обрабатывают производным органической кислотыобщей формулы где Р, имеет вышеуказа 1 шое зцачецие;Ъ - галоид, цизшая алкоксигруппа, и целевой продукт выделяют или с помощью фосгена отщепляют алкильцую группу, или переводят в четвертичную или кислотцоаддитивцую соль, или разделяют полученный рацемат ца оптически активные формы известным спо сооом.2, Способ по и. 1, отличающийся тем,что реакци(о проводят в среде инертного оргацического растворителя, в присутствии оргацического основания в ицтсрвале темпера тур от комнатной до температуры кипения реакциоццой смеси.