402213

" 1 МАД би ОПИСАН И ЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ 4022) 3 Союз Советских Социалистических РеспубликЗависимый от патента М М, Кл. С 070 33/34С 07 д 33/36 С 076 33/50 41012/23-4) Заявлено 02.1 Ч.197 риоритет 04.1 Ч,1970,28850/70, Япония осударственный комитеСовета Министров СССРио делам изобретенийи открытий Опубликовано 12.Х,1973 УДК 547,831,1,07(088,8) ллетень41 Дата опубликования описания 27.11.1974 Иностранцыака Кувада, Терудзи Хенми и Того Яма (Япония) Заяви Иностранная фирма Такеда Кемикал Индастриз ЛимитедОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНОЛИН Изобретение относится к способу получения новых производных хинолина, обладающих физиологической активностью.Основанный на известной реакции ацетилирования аминогруппы предлагаемый способ 5 получения производных хинолина общей фор- мулы)а РСОИ лкил, нез 1 - водород, алкил или ара а- нные или замещенные;- водород или ацил - СОКгде К, имеет ния, приведенные выше;галиод, трифторметил, алкил, алкокси-,амино- или ациламиногруппа СОК где К, - как указано выше;1 - 4; РЬ - незамещенный или замещенфенил, заключается в ацилировании соеия общей формулы демещ К 2нитро- МН ныи дине ЛвторыизобретенияКендзн Мегу где и, К и Р 11 имеют указанные выше значения, и при необходимости с последующим вос становлением, если К - нитрогруппа, илиацилированием, если Ке - аминогруппа, и выделением целевого продукта известными приемами.Для ацилирования используют любое аци лирующее средство, позволяющее ввести однуили две ацильные группы в положение 3 исходного соединения, например кар боновые кислоты общей формулы К, - СООН, где В 1 имеет значения, приведенные выше, их галоид ангидриды, эфиры, такие, как метиловый,этиловый, пропиловый, а-нитрофениловый и пентахлорфениловый, смешанные ангидриды, например алкиловый эфир хлормуравьиной кислоты.25 Реакцию обычно проводят в подходящеминертном растворителе, например в бензоле, 402213хлороформе, тетрагидрофуране, диметилформамиде, пиридине и воде. В качестве растворителя можно применять исходные ацилирующие средства. Хорошие результаты часто дает введение в реакционную систему акцсптора кислоты, например пиридина, триэтиламина, ацетата натрия, гидроокисей, карбонатов и бикарбонатов щелочных металлов.Температура и время реакции, количество ацилирующих средств зависит от ацилирующего средства или исходного соединения. Чаще всего реакцию проводят в интервале температур от 0 С до температуры кипения реакционной смеси.При ацилировании обычно получают соответствующие моноацилированные соединения, где Х - водород, В более жестких условиях, например при более высокой температуре, более продолжительном времени реакции, большом избытке реагентов, получают соответствующие диацилированные соединения, где Х - ацил - СОК где Я, - как указано выше. 101520 При желании полученные соединения, у которых К- - нитрогруппа, восстанавливают илиацилируют соединения, в которых К, - аминогруппа.Восстановление проводят обычно в присутствии катализатора или металла, напримерцинка, железа, никеля, олова,Целевое соединение легко выделяют и очищают известными приемами, например экстракцией, перегонкой, перекристаллизацией,хроматографией,П р и м е р 1, Раствор 1 ч, диэтилацеталя2-амино-хлор-а -фенилбензилиденаминоацетальдегида в 10 об, ч. Ойдо-ного этанольногораствора хлористого водорода кипятят 1 час собратным холодильником, упаривают, отделяют кристаллы, промывают их ацетоном и перекристаллизовывают из смеси этанол - этиловый эфир, Получают хлоргидрат 3-аминохлор-фенилхинолина, желтые кристаллы,т, пл. 248 в 2 С. Обрабатывая хлоргидрат10% -пой гидроокисью аммония, после кристаллизации из смеси эфир-и-гексан получаютбесцветные иглы 3-амино-хлор-фенилхинолина, т. пл, 161 - 162 С.П р и мер 2, Аналогично примеру 1 из диэтилацеталя 2-амино-нитро-и-фенилбензилиденаминоацетальдегида получают хлоргидрат3-амино-нитро - 4-фенилхинолина, мелкиекристаллы, т. пл. 235 - 242 С, и после перекристаллизации из 0,5 моль бензола желтыехлопья 3-амино - 6-нитро - 4 - фенилхинолина,т. пл. 155 - 157 С.Пример 3. К раствору 5,2 ч. 2-амипохлор-метоксибензофенона в 100 об. ч. ацетона и 40 об. ч. 20%-ной соляной кислотыдобавляют 2,3 ч. метазоновой кислоты, оставляют на ночь при комнатной температуре, отделяют кристаллы, перекристаллизовывают изацетона и получают желтые иглы 5-хлор(2-нитроэтилиденамино) - 4 - метоксибензофенона, т. пл. 209 - 210 С (разл,). 25 30 35 40 45 50 55 бз 65 Раствор 5,2 ч. 5-хлор-(2-нитроэтилиденамино)-4-метоксибензофенона в 8 об. ч. 2 Л метанольного раствора метилата натрия и 52 об, ч, метанола выдерживают 2 час при комнатной температуре, удаляют растворитель и добавляют к остатку воду. Полученные кристаллы перекристаллизовывают из этилового спирта и получают 6-хлор-нитро-(иметоксифенил)-хинолин, т. пл. 168 - 169 С.Смесь 4,6 ч. б-хлор-нитро- (и-метоксифепил)-хинолина, 90 об. ч, коц. соляной кислоты и 10,5 ч. хлорного олова нагревают 1 час при 95 в -100 С, нейтрализуют гидроокисью натрия и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, высушивают сульфатом натрия и упаривают. После перекристаллизации из этилацетата получают бесцветные призмы 3-амино-хлор - 4- (гг - метоксифенил)- хинолина, т, пл. 167 - 168 С.Аналогично получают 3-амино-бром-фепилхинолин, т, пл. 177 в 1 С; 3-амино-б-йод-фепилхинолин, т, пл. 200 в 2 С; 3-амино- хлор-(2-хлорфенил)-хинолин, т, пл. 157 - 158,5 С; 3-амино-метил - 4 - фенилхинолин, т. пл. 135 в 1 С; 3-амино-б-метокси-фенилхиполин, т. пл, 131 в 1 С; З-амино,7-диметокси-фенилхинолин, т, пл, 176 в 1 С, и 3,6- диамино-фенилхинолин, т. пл, 218 в 2 С.П р и м е р 4. Смесь 10 об. ч, уксусного ангидрида и 3,8 ч. 3-амино-хлор-фенилхинолина нагревают на кипящей водяной бане до образования раствора, который выдерживают при комнатной температуре, После охлаждения добавляют 40 об. ч. кипящей воды, отделяют кристаллы, перекристаллизовывают из смеси ацетон-бензол и получают 4,2 ч, бесцветных призм 3-ацетамидо-хлор-фенилхинолина, т. пл. 200 - 202 С.П р и м е р 5. Раствор 5 ч. 3-амино-хлор- фенилхинолина в 20 об. ч, муравьиной кислоты кипятят 1 час с обратным холодильником, упаривают растворитель, добавляют к остатку .150 об. ч. воды и отделяют полученные кристаллы. После перекристаллизации из смеси ацетон-этиловый эфир получают бесцветные пластины 6-хлор-формамидо-фенилхинол и и а, т. пл. 149 - 150 С.П р и м е р 6, К раствору 0,26 ч. 3-амино- хлор-фенилхинолипа в 2 об. ч. пиридина при перемешивании и охлаждении льдом добавляют 0,16 об. ч. хлорангидрида изовалериановой кислоты, перемешивают 4 час, добавляют 1 О об, ч. воды и отфильтровывают полученные кристаллы.После перекристаллизации из изопропилового эфира получают бесцветные пластины 6-хлор-изовалероила мино- фенилхинолина, т. пл. 123 - 125" С.Пример 7. К раствору 0,26 ч, 3-амино-бхлор-фенилхинолина в 2 об. ч. хлороформа и 0,4 об. ч. триэтиламина при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям О,З об. ч. хлорангидрида фенилуксусной кислоты, перемешивают 2 час, хлороформный слой промывают водным раствором бикарбо.402213 цветные иглы б-хлор-фенил-трифторацетамидохинолина, т. пл. 174 - 175.Пример 9, Смесь 0,26 ч, 3-амино-хлор 4-фенилхинолина, 2 об. ч. уксусного ангидрида 5 и 0,2 ч. безводного ацетата натрия кипятят10 час с обратным холодильником, добавляют 20 об. ч. кипящей воды, выделившиеся кристаллы перекристаллизовывают из этилового спирта и получают бурые пластины 6-хлор- 10 диацетиламино.фенилхинола, т. пл. 165 -166,5 С.Аналогично приведенным примерам получают соединения, перечисленные в таблице. Внешний вид Т. пл., С Название 3-Ацетамидо-б-нитро-фенилхинолин3-Диацетиламино-нитро-фенилхинолин 203 в 2 214 в 2 Желтые пластины Желто-коричневые пла- стины 3-Ацетамидо-метил-фенилхинолин3-Ацетамидо-хлор-(2-хлорфенил)-хинолин3-Ацетамидо-б-хлор-(4-метоксифенил)-хинолин3-Ацетамидо-бром-фенилхинолин3-Ацетамидо-б-йод-фенилхинолин3-Ацетамидо-метокси-фенилхинолинЗ-Ацетамидо-б,б-диметокси-фенилхинолпн6-Хлор-пропионамидо-фенилхинолин6-Хлор-пальмитоиламидо-фенилхинолинб-Хлор-(л-хлорфенилацетамидо)-4-фенилхинолин6-Хлор-хлорацетамидо-фенилхинолин6-Хлор-дихлорацетамидо-фенилхинолин6-Хлор-фенил-трихлорацетамидохинолин Бесцветные пластины Бесцветные призмыБесцветные иглы Бледно-желтые призмыЖелтые хлопья Бесцветные призмыБесцветные иглы То же 3Бесцветные призмыБесцветные иглы Предмет изобретения Способ получения производных хинолинаобщей формулы 45 50 55 60 65, СОВ, Х где К - водород, алкил или аралкил, незамещенные или замещенные; Х - водород или ацил - СОК 1, где К, именачения, приведенные выше; К - галоид, трифтормети итро-, амино- или- 1 чНСОК где К, - как, алкил, алкокси-, ациламиногруппа указано выше; РЬ - незамещенный или замещенный фенил, отличающийся тем, что соединение общейформулы ната натрия и водой, высушивают над сульфатом натрия, упаривают растворитель, перекристаллизовывают кристаллы из смеси ацетон-изопропиловый эфир и получают бесцветные иглы 6-хлор-фенил-фенилацетамидохинолина, т. пл. 165 - 167 С.П р и м е р 8. К раствору 0,26 ч. 3-амино- хлор-фенилхинолина в 2 об. ч. пиридина при перемешивании и охлаждении льдом добавляют 1 об. ч. ангидрида трифторуксусной кислоты, перемешивают 30 мин, добавляют воду, полученные кристаллы перекристаллизовывают из изопропилового эфира и получают бесП р и м е р 10. К раствору 15,3 ч. 3-ацетамидо-нитро-фенилхинолина в 180 об. ч. уксусной кислоты и 40 об. ч, воды при перемешивании добавляют по частям 10,7 ч. цинкового порошка, перемешивают 1 час, концентрируют в вакууме, подщелачивают водным раствором гидроокиси натрия, экстрагируют этилацетатом, промывают экстракт водой и высушивают над сульфатом натрия. После упаривания и перекристаллизации остатка из метанола получают бледно-коричневые иглы 3-ацетамидо-б- амино - 4 - фенилхинолина, т. пл. 198 - 199 С.Пример 11. При ацетилировании 3-ацетамидо-амино-фенилхинолина уксусным ангидридом по аналогичной методике после перекристаллизации из смеси диметилформамид - вода получают бледно-оранжевые призмы З,б-диацетамидо-фенилхинолина, т, пл.273 в 2 С.П р и м е р 12. Ацетилирование З,б-диамино-фенилхинолина уксусным ангидридом приводит к получению 3,6-диацетамидо-фенилхинолина, идентичного по своим свойствам продукту, полученному в примере 11,192201 в 2194208 в 2213 в 2155 в 1202-203143 в 198 - 99153 в 1156 в 1135 в 1137 в 1402243 где п, К, и Ри имеют указанные выше значения, ацилируют и при необходимости восстанавливают, если К, - нитрогруппа, или ацилируют, если К, - аминогруппа, с последую щим выделением целевого продукта известны.ми приемами. РгЬ РИ Составитель Г. Жукова Техред Л. Грачева Корректор Т. Гревцова Редактор Л. Давыдова Типография, пр, Сапунова, 2 Заказ 408/1 Изд,159 Тираж 523 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж.35, Раушская наб., д. 4/5