Способ получения новых аналогов простагландина f3

Союз Соеетсиик Социелистичеаиик РеспубликК ПА 1 ЕНУУ Зависимый от патента М -.Х 1.1969 ( 1375638/232 Х 1.1968, Ха 75131, США елам амит обретений и аткрыти Ъ ДК 547 39 (08 убликовано 23.71 .19 Ьоллетець25 ри Совете Министра СССРта опубликования описания 5.Х.1 Иностранец Джеральд Раймонд Зинс Соединенные Штаты Америки Иностранная фирма Дзе Апджон Компани Соединенные Штаты АмерикиАвторизобретения ьител ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НОВЫХ АНАЛОГ ПРОСТАГЛАНДИНА Г Вт зО Нт) С (СН) С Н"ОВ, формулы 1 оба и могут быть Новые со един ев качестве фиИзобретение относится к опособам полу- ения новых аналогов простаглацдица Г бщей формулы где К - водород, алкнл с 1 - 8 углеродными атомами, или фармацевтичеспаи донустимый катион;Яз н Йз - водород или ацилтруппа с1 8 атомами углерода, причем, если Кз -ацилтру 1 лпа, то Кз также ацилтруппа;Р=З или 5.Если Кз и Кз в соединеяииявляются ацилгруппами, то онодинакювыми или раэны 1 ин,.ния могут найти применениезиологически активных веществ,Примерами алкила с 1 - 8 углероднымиатомами являются метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, октил и нх изомеры, аацилгруппы с тем же числом углеродных атомов - форхоил, ацетил, пропионил, бутирил,валерил, сексанона, гептаноцл, октаноцл ц цх цзомеры. Фармакологическц допустимыми катионами К, в формуле 1 являются пюны четвертпчного аммония илц катионы метал лов, аммония цли амина. Предпочтительнымикатионами металлов служат катионы щелочных металлов, например лития, натрия и ка.лця, ц щелочноземельных металлов, в частности магния цлц кальция, но можно примео нять и катионы таких металлов, как алюминий, цинк, железо.Фармакологическц допустимыми амцннымц катионами К в формле 1 являются на тионы первичных, вторичных цли третичных 15 аминов. Примерами таких аминов могутслужить метиламци, диметиламии, трпметила мин, этиламин, дцбутиламин, триизспропиламин, Х-метцлгексцламин, дециламин, додециламцн, аллцлампн, кротиламин, циклопен 2 о тиламцн, дициклогексцламцн, бензиламин,дцоензцламин, а-фенцлэтиламин, р-,фенцлэти ламин, этцлендиамцн, диэтилентриамцн, алцфатичесыие, циклоалцфатцческпе ц аралифатическпе амины, содержащие до 18 углерод ных атомов, готероццклическце амины, например 1-метцлпиперпдин, 4-этилморфолин, 1-цзопропплпирролидин, 2-метилпирролцдин, 1,4-диметилпиперизцн, 2-метилпиперидин ц т.,п., а также амины, содержащие водораст. зо воримые цлц гидрофильные группы, напри3491 мер моно-, ди- и триэтаноламия, этилдиэтаноламин, К-юутилэтаноламин, 2-амино-бутанол, 2-амино-этол,3-пропандиол, 2-амнно-метил-пропаяол, трнс- (оксиые гиламинометая, 1 ч-фенилэтаноламин, Х-(н-трет-амилфенил) -диэтаноламин, галактамня, Ы-метнлглю(камин, 1 ч-метилглюкозамнн, эфедрин, фенилэфри,н,;прокаин и т, и.Примерами фармаколовическн допустимых четвертичных аммониевых катионов Е 1 10 являются тетраметиламмоний, тетраэтиламмоннй, бепзилтриметиламмонн 11, фе 1 гплтрн,- этнламмоянй и т. п1-1 овые соединения формулы 1 несколько похожи иа известные простаглаядины, кото рые считаются прогзводными яростановой кислоты, имеющей следующее строение ООН11 20Известное производное простановой кис.лочы - простатландин Рзз (РЙГз",) имеет следующее строение НО СООН30Соединение форгмулы 1 (где Йь Кз я Кз - 35 водород) имеет на один атом углерода меньше (ьз-нор), чем известное соединение - дигидрю=РЙРз 3, если р=Зи на один,атом углерода больше (о-,гомо), если р=5.Новые о-яюр,и со-,гомючРИР ", сюединения 40 формулы 1 очень сильные 1 по биологическому действию общево типа, вызываемому известяьнми РСР; соедияеняями 1. Поэтому эти соединения можно использовать в фармацевти 45 ческих целях.Несмотря на сходство строения новых сюединений и,известных 16 Р 3 соединений новые вещества являются,более ценными. Известныне Р 6 Р: соединеяия постюянно вы 0 зывают различяые реакциями даже при малых дозах, Например, РЙР,з вызывает стимулироваяие гладких мускулов и понижение давления крови; одновременно оно увеличивает носовую проходимость. Новые соединения 55 являются более специфичными лри биологическом действии РИР 3 -типа. Следовательно, каждое из этих соединений является более ценным для фармаколотии, поскольку имеет более узкий и отличный спектр бнологическо .го действяя, чем,цриродньпе РОРО соединения, вызывая меньше нежелательных поюочных реакций.Предлагаемые соединениия получают вос644 становлением углерод-углеродной связи соответствующих соединений формулы К 0 СН 2-УСН ) 5 - СООВ, В,О Х-С-СН,СН,);, СН,Н ОВ 2где К 1, Кг н Кз имеют вьннеуказаияые значения; Ш=О нлн 2; Х транс-СН - С 11 чгруппа; У и 2 - СНз - СНз-группы или У-иис СН - СН-;группа и Х - СНСН - илн цис-СН - СН - группы.С целью, восстановления углерод-углеродной двойной связи в ненасыщенных полупродуктах применяют каталитическое гидрнрова ние или действие диимида.Для каталитического гидриров агония используют палладиевый катализатор, желательно на угольном носителе, Гидрирование лучше вести в присутствии инертного жидкого разбавителя, например метанола, этаиола, диоксана, этилацетата и т. п., при давлении от атмосферного до 3,5 атм и температуре 10 - 100 С. Восстановленную,кислоту или эфир формулы 1 выделяют из реакционной смеси обычными методами, например отделеяием катализатора фильтрованием нлн центруфугированяем с последующей отгонкой растворителя. )Келаемый лродузкт гидрирования очищают обычным способом, лучше такям, который применяют для очнстки,простагландинов, желательно тонкослойной хроматографией.Для диимидного восстановления пригменяют обычные способы.1-1 енасыщенную кислоту или эфир смешивают с солью азодимуравьиной кислоты, преимущсственно с солью щелочного металла, например дннатрневой н дикалиевой, в присутствии инертного разбавителя, предпочтительно низшего алкаиола, такого, как метанол или этанол, в отсутствии загметных количеств воды. На каждый мол, эквивалент реагента используют не менее 1 мол. эквивалента соли азодимуравьиной иислоты. Полученную суспензию перемешивают (лучше в отсутствии кислорода) и смесь подкисляют уксусной ыслотой. При использовании кислого реагента эта кислота также служит для подкисления эквивалеятного количества соли азодимуравьиной кислоты, Температура ре. акции 10 - 40 С. При таком интервале температур реакция заканчивается менее, чем за 24 час, )Келаемый продукт восстановления выделяют обьгчными способами, например отггонкой,разбавителя с последующим отделением от неорганических веществ экстракцией растворителем. Продузкт очищают, как указано ваше.Кислоту формулы 1 (К, - водород) переводят в фармакологически пригодные соли нейтрализацией соответствующимпколичествами неорганических или органических оснований, катионы которых соответствуют указанным вьвше катионам или аминам. Для этого используют различные известные способы получения неорганических солей, металличесгких или аммониевых, солей аминов н четвертичных ахкмониевых солей. Выбор способа зависит от раст 1 воримостц получаемой,соли, Для получения неорганических солей следует кислоту формулы 1 растворить в воде, содержащей стехнохгетрцческие коли. чества пгдроокиси, карбоната цлц бикарбоната, соответствующих нужной соли. Например, при. использованци гидроокисх карооната илц бикарбоната натрия получают раст. вор натриевой соли производного простаповой кислоты, Выпариванием воды цлц до. бавлениезг смезцивающегося с водой растворителя умеренной полярности, напрцхгер низшего алканола, получают твердую неорганпческую соль.Для получения соли амина кислоту формулы 1 растворяют в соответствующем растворителе умеренной,или низкой полярности. Примераями первого растворителя являются этанол, ацетон,или этилацетат, а второго - диэтиловый эфир и бензол, Затем в этот раствор,вводят стехиохгетрнческое количество амина, соответствующего нужному ка. тиону, Если келаемая соль не осаждается, то ее получают добавлениезг смешивающегося разбавителя низкой полярности цлц выпариванием, Если амин сравнительно летуч, то его избыток удаляют выпариванием. Лучше применять стехиометрические количества менее летучих азгинов.Соли, в которых катионом является четвертичный аммоний, получают смешением кислоты формулы 1 со стехиометрическцм количеством гидроокиси четвертичного аммония в воде с последующим испарением воды.П р 1 и м е р 1. н-,нор-дигидро-:РОГ, з (формула 1, где Кь Ки Кз - Н;,р==З).Раствор 100 мг о-,нотр,-РОГ, з в 8 мл этилацетата встяхивают с водородохг,прн давлении около 1 атм и 25 С,в присутствии 15 мг 5% палладия на угле. 1 эквивалент водорода поглощается за 100 мин. Затем гидрирование прекращают и отфильтровывают катализатор. Полученный после упаривания фильтрата смолистый остаток хроматографируют на силикагеле смесью этилацетат-гексан (3: 1),и получают сз гнор-дипидрго-РОГ,:, .По способу, описанному в примере 1,о-нор-РОГф и со-норРОГзр превращают в н-нор-дигидрочРОГгр при использовании 2 ц 3 эквивалентов водорода соответственно.По описанному в примере 1 способу со-томочРОГ 1 з, со-гомо-РОГ 2 Р и в-гомочР 6 Гз з превгр ащают в я-гомодипидро-РОГ 1 з, приленяя6 1, 2 и 3 эквивалента водорода соопветствен но.По примеру 1, используя соответствующееколичество водорода, со-нор-РОГ оз-нор РЙГз п и-нор-РЙГз:превращают в и-нор-днгпдро-РСгГ, а а-гозго-РОГь о гомо-РЙГз и о гомо РЙГз превращают в и-гомо-дитидро-РОГ.По примеру 1, прнменяя соответствующее 10 количество водорода, названные выше, ненасыщенные алкцльные эфиры и дц-ц трцалкацоаты превращают в соответствующие дипдро-:РОГ аналоги ц д 1 цгидро-РЙГгр аналогп. г 5 П р и м е р 2. и-нор-дигцдро-РЙГгр (формула 1, где Кь Кз ц Кз - Н Р =3)50 лгг со-нор-РСгГ,р,растворяют в 10 мл абсолютного этанола. Воздух цз реактора вытесняют сухим газообразным азотом и 20 создают небольшое нзбыточное давление азота. Затем добавляют суспензпю 50 г динатрцйдиазоформцта в 5 мл абсолютного спирта, полученную смесь перемешивают прц 25 С и подкпсляют несколькими каплями ле дяной уксусной кислоты. Перемешцванне при 25 С продолжают 8 час. Далее реакционную смесь выпаривают досуха, а остаток растворяют в смеси дпэтплового эфира ц воды. Диэтцловый слой отделяют, сушат безЗ 0 водным сульфатом натрия, упарпвают при понджетногя давленцц и получают о-нордигидро-РЙГгр с теми же свойствами, что и у вещества, приготовленного по примеру 1.Все ненасыщенные РОГ аналоги и аназ 5 логи, восстановленные по .примеру 1, были также восстановлены по прцхгвру 2. Прц этом получены соответствующие дцгидро-РЙГграналоги ц дигцдро-РОГ, Р аналоги с такими же свойствами, как и в примере 1. 40 В этик реакциях восстановленця,количество двунатрийазодиформиата соответство. зало числу двойных углерод-углеродных связей. 45Предмет изобретенияСпособ получения новых аналогов простагландцна Гр общей формулы 50В,О СИ)6 СООТГгде Кг - водород цли алкил с 1 - 8 ато. 60 мами углеродаК 2 ц Кз - водород или ацилгру 1 ппа с 1 - 8 атомами углерода, причем, если Кз в ацилгру 1 ппа, то Кз также ацнлгруппа;р=З или 5, отличающийся тем, что сое 65 дцненце общей формулыВ О Х-С - СН 2-7,-СНг);, СН Н 3491648где 1 с К и 1 сз имеют,вышеуказанныезначеиия;гп=О или 2,Х - т раас - С 11 = С Н - пр упп а,5 У и У, - СН 2 СН 2 - группы,или У - г 4 ис -СН=СН - группа и Х - СНяСН 2 - или цис -СН = СН в груп, подвергают восстановлению по двойной углерод-углеродной связи споследующим выделением целевого продук 1 О та известными приемами.Составитсль Н. Токарева Редактор 3. Горбунова Текред. Л. Богданова Корректоры Т. Бабакина и Л. Царькова Заказ 4 О 76 Изд.1162 Тираж 4 О 6 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, Ж-ЭЪ, Раушская яаб., д. 4/5Загорская типография