Способ получения 1-фенокси-3-аминопропан-2-ола или их солей

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПА 7 ЕН 1 У Союз Советскик Социалистических Реслублик(23) Приоритет Государственный квинтет Сааота Инннстроа СССР по делам нзооретаннй н отнрытнйОпубликовано 151177. Бюллетен ания описания 11,1177(45) Дата опубл Иностранцыомас Раабе, Отто Грзвингер, Йосеф Шольтхольт,ольф-Эберхард Нитц и Экхард Шравен(ФРГ) 72) Авторы изобретен Иностранная фирмаКасселла Фарбверке Майнкур АГ(54) СПОСОБ3-АМ ЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1-ФЕНОКСИРОПАН-ОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ способуых аминопротерапевтиче реа едла нов сво подоии ал емый / соеди тв ами ого о-Сн - Сн-снОН-сн и Н ильное ядро 1 может быть замещеноо-,двух- или трехкратно алкилом-4 гомами углерода, алкениломил Изобретение относитсяполучения новых производпана, обладающих ценнымикими свойствами.Основанный на известнокилирования аминов ( 1) пспособ позволяет получиткения, обладающие лучшимичем известные соединениядействия.Предлагаепроизводных-2-ола обще тся способ получения нов 1-фенокси-аминопропан й формулы 1где Х " радикал формулы (а) или (б алкинилом, каждый с 3-6 атомамн углерода, циклоалкилом или циклоалкениломдо величины кольца в 5-8 атомов углеварода, алкокси с 1-8 атомами углерода,алкенилокси- или алкинилоксирадикаломимеющим каждый 3-5 атомов углеродафенилом, галоидом или остатком -М,где Я, -алкил с 1-4 атомами углеродаипи ацил, имеющий до 11 атомов угле-,0 Рода,и Че- водоРод или алкил, имеющййдо 4 атомов углерода,или их солей.Заместители фЕнильного ядра 1 могутбыть одинаковыми или различными.Согласно изобретению к соединенияМФормулы 1 относятся возможные(стереоизомеры и оптически активные соединения и смеси этих соединений, .в часзности рацематы.я 9 Заместители фенильного ядра 1 имеют,в частности, следующие эначенияталкил с 1-4 атомами углерода, например метил,этил,пропилтрет- бутилалкенил с З-б атомами углерода, пред"5 почтительно; винил, аллил, металлил,кротилт алкинил с З-б атот 4 ами углерода, например пропаргил, циклоалкил с5-8 атомами углерода в кольце, ттредпочтительно циклопентил и циклогексилтЗО циклоалкенил- с 5-8 атомами углеродав кольце, предпочтительно циклопентеыил) алкокси с 1-8 атомами углерода,алкенилокси и алкинилокси, каждый максимально с 5 атомами углерода, предпочтительно метокси, этокси, н- и изопропокси, бутокси, н-пентилокси,ноктилокси, аллилокси, металлилркси,пропаргилокси, бензилокси;галоидраднкая, предпочтительно фтор, хлор илибром алкильные остатки для Рили %содержат предпочтительно 1-2 атомауглерода.Под ацнльным остатком для %1 подразумевается карбонильный остаток максимально с 11 атомами углерода, замещенный арилом или алкилом, производный от ароматической или алифатической карбоновой кислоты, например формил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, нафтоил фенилацетил, но предпочтительно ацетил или бенэоил.,Для образования солей ссоединениями общей формулы 1 пригодны неорганические и органические кислоты, например хлористоводородная, бромистоводородная, фосфорная, серная, щавелевая, молочная, винная, уксусная,салицнловая, бензойная, лимонная, аципиноваяили нафталин,5-дисульфокислота.Способ согласно изобретению заключается в том, что соединение общейформулы П1 0- СН;СН-СН, - ннОН 38где фенильное ядро имеет приведенныевыше заместители,подвергают взаимодействию с соединением общей формулы П40При этом Х имеет указанные значенияи У означает галоид, в частности хлорили бром, и если Х означает45СИ-С Сн- С1 СН, О ЫСН,то У может также означать и -ОН, -ОК или -ОМа.Взаимодействие осуществляется в подходящем растворителе или диспергаторе. Такие растворители или диспергаторы представляют собой, например ароматические угловодороды, например бенэол, толуол, ксилол, кетоны, например ацетон, метилэтнлкетон, галогенированные углеводороды, например хлороФорм, четыреххлористый углерод, хлорбензол,:лористый метилен, простые эфиры, например тетрагидрофуран и диоксан, сульфоксиды, например диметилсульфоксид, третичные амиды кислоты, например диметилформамид и Н- -метилпирролидон. В качестве раство 6 б рителей применяют, в частности, полярные растворители, например спирты.Подходящими спиртами являются, например, метанол, этанол, изопропанол,трет-бутанол,Реакцию осуществляют при температуре от 20 С до температуры дефлегмации применяемого растворителя илидиспергатора. Во многих случаях реакция осуществима уже при нормальноЕтемпературе.Если Х означает радикал формулы (а),то можно ускорить реакцию путем добавки кислоты, предпочтительно хлористоводородной Примерами других подходящих кислот являются карбоновыекислоты, например муравьиная, уксусная, пропионовая, масляная, сульфокислоты, например бензоилсульфокислота,п-толуолсульфокислота, минеральныекислоты, например серная и фосфорная,Если применяют соединение общей формулы Ш, где У: ОН, то каталитическиеколичества кислоты, например уксуснойили муравьиной, достаточны для ускорения реакции. Если применяют соединенИяобщей формулы Ш, где УОКа или ОК, топрибавляют примерно 1 моль кислоты.Вместо добавки кислоты можно применять для ускорения реакции соединение общей формулы П в виде его соли, например в виде гидрогалогенангидрида. Если применяют соединение общей формулы Ш, где У означает атом галогена, то можно применять это соединение общей формулы Ш и в виде гидрогалоидан гидрида.В приводимых примерах во многих случаях соединения представляют собой неперегоняемые масла, тогда точка плавления не указана, Ио всех случаях укаэанная структура подтверждена молекулярным анализом и/или инфракрасным спектром или спектром ядерного резонанса.Пример 1. 9,6 г 2,4-диметил-пиримидилкарбонилацетона, 10,6 г рацемического 1-(о-этоксифенокси)-3-аминопропан-ола и 100 мл этанола перемеют в течение 20 ч при комнатной температуре. Путем отсасывания охлажденного льдом раствора получают 12,3 г рацемического 1-(2,4-диметил-пиримидил) - -3- 1-(о-этоксифенокси)-2-оксипропил- -3-амино -бут-ен-она 1, т.пл. 105- 106 С. Иэ фильтрата можно получить еще 5,6 г соединения, выход 93 от теории,Вычислено,%: С 65,4; Н 7,1; Й 10,9 Г О 16,6.СЦ Н,7 Н О.Найдено,%: С 63,3; Н 7,1; К 10,81 О 16,7.Пример 2. Обрабатывают вместо рацемического 1-(о-этоксифенокси) -3-аминопропан-ола его левовращающий изомер-с сн-со - н-сн,- нпо описанному впримере 1 способу иполучают левовращающиЯ (-) -1-(2,4-ди.фетил-пнримидил) -3"-(о-этоксйфенокси)-2-оксипроййл-амино) бут-енон"формулы 10 О- Е 14 - ЮН-Н -34 Н- С Ф-СО 1 .О "ФзКзСН,нк ОН 4 нт.пл.103-. 105 С. )5Вычислено,Ф С 65,4; Н 7, 1 К 10,9 к0 16,6.С)З,т йЗО 4.Найдено,%: С 65,6 Н 7,0) Й 11,0;0 16,5. ЮПример 3, В суспензию 8,0 г 1-(4 4 нпззнтилоксифенокси)-3-аминопропан- -ола (полученного из и-н-пентоксифе- нола с эпихлоргидрином и взаимодействием продукта реакции с аммиаком) и 25 16,0 г безводного поташа в 100 мл бев водного толуола вводят небольшими порцимями 9,9 г гидрохлорида 1-(2,4-диметил-пиримидил)".3"хлорбутан-ола. Смесь перемешивают:10 ч при комнатнсй 30 температуре и нагревают еще 5 ч в водяной бане. После охлаждения отсасывают от соли и фильтрат промывают водой и соляной кислотой, достаточной дпя достижения рН 3 водной фазы. Кис- З 5 лый раствор отделяют от толуола и промывают уксусным эфиром, затем подщелачивают поташом и экстрагируют не"колько раз хлороформом. Путем сушки,н выпаривания раствора хлороформа получают 9,3 г сырого 1-(2,4.-диметил-пнримндил) -3- 1-(и-н-пентилоксифе 1нокси,) -2-оксипропил (3) -амина -бутан-ола в виде масла, которое очищаютеще путем хроматографии в колонне.Вычислено,Ъ: С 66,8 у Н 8,бу й 9,7 т0 14,6.Ср Нз, НЗО .Найдено,В: С 66,7; Н 8,61 И 9,6)0 14,9.Пример 4. Раствор 5,8 г 2,4-днметил-пирнмндилкарбонилацетова и 7,5 г,1-(п-н-бутокснфенокси)-3-аминопропан2-ола в 50 мл безводного этанола вы-,дерянвают 30 ч при комнатной температуре, выпаривают под уменьшеннымдавлением, перекристаллизовывают о"таток из толуола и получают 7 6 г 1-бут-енона,т.пл.81-83 С. Йз фильтрата можно получить еще З,З г вещества.Вычислено,%: С 66,8 у Н 7,буй 10,1 у0 15,5.кз 31 3 3Найдено,%: С бб,буН 7,72 я 1 Г,З)0 15,6.Пример 5. Описанным в примерах 1-4способом получают соединения общейформулы 1, приведенные в таблице.Н, н-сн -сн- Н-СН -СНН ОН ПРодолкение таблицы ецемическиЯ маслосоль с 0,5 моля нафталин,5-ли сульфокислоты, 163-167 (раэл.) Масло) соль с 0,5 Ь (+)-вини кислоты, 83-87 (раэ-с-сн-сосн,2-СНа -СНСН-СН 2 СннН СННСНН СНн 4-О-СН -СНфСН 4-О-СН-СН СН 4-О-СН -СаСН 4-О-Снн -СЕСН 2-0 СН,4 "Снн -ЯН ффа г-осн , 4-сн, -Н ен, З-СЕ, 4-СН(СН)а 2 С 6 и 4-СН (СНй )а2 (СН)у СН-у 4-СФ,Ь 4.Н )