Способ получения диамидов n, n-бис (алкоксиалкил)-пиридин-2, 4-дикарбоновой кислоты

(5 ИЕ ИЗО РЕТЕНИЯ ОПИ К ПАТЕ боновой кислоты общей ф-лы 1,где В 1 - линейный или разветвленный С 1 - С 4-алкандиил, В 2 - Н или С 1-С 4-алкил, п=1 или 2, за исключением соединений с В 1-этил, б 2-метил или Н и и = 1. Реагент 1: пиридин,4-дикарбоновая кислота. Реагент 2: два эквивалента галогенирующего средства. Реагент 3: два эквивалента алкоксиалкиламина общей ф-лы 2:Нгй-(В 1)-(ОВ 2)п, где В 1, В 2 и и - см. выше. Условия реакции:смешение реагентов 1 и 2 и растворение реагента 3 в растворителе. Затем оба раствора подвергают взаимодействию с последующим выделением диамида й, й-бис(ал коксиа л кил) и и риди н,4-дика рбо-новой кислоты или превращением алкокси- в гидрокси-группу в указанном веществе. 2 табл,тения является разработестных методов, способа соединений пиридинового х по сравнению с известми того же ряда, как лучическим действием, так и ой всасываемостью, иллюстрируется следуюй 1)-(,082 О Пиридин 2,4-дикарбоно,й-(метоксипропил)-амид, ,4-дикарбоновой кислоты мл толуола и 1 мл ДМФ, и плям добавляются 2,7 мл месь нагревается до тех нейный или раил,разветвленный=1 или 2,нием соединели водород и и зветвленн где В 1 - л С 4-алкандВ 2 - н С 4-алкил или водород, и за исключе нии, где В 1-этил, = 1, обладающих 2-мЕтил и ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕВЕДОМСТВО СССР(72) Эккехард Баадер, Мартин Бикель иФолькмар Гюнцлер-Пуккалль (ОЕ)(57) Использование: в качестве веществ, ингибирующих пролин- и лизингидроксилазу,Сущность изобретения; продукт: диамидый,й-бис(алкоксиал кил)пиридин,4-дикарИзобретение относится к новым соединениям пиридинового ряда, а именно диамидам й,й-бис(алкоксиалкил)-пиридин,4-дикарбоновой кислоты общей формулы свойством ингиби гидроксилазу,Целью изобре ка, на основе изв получения новых ряда, обладающи ными соединения шим фармаколог лучшей энтеральн Изобретение щимй примерами Пример 1 вая кислота-бис-й 3 г пиридинпомещаются в 50 к раствору по ка тионилхлорида, Спор, пока больше нельзя наблюдать выделение газа (около 2,5 ч)Она здесь охлаждается, отгоня ются 5 мл толуола, и к раствору покаплям добавляются 4,6 мл 3-метоксипропиламина и 5 мл триэтиламина. После перемешивания раствора при комнатнойтемпературе в течение 4 часов он упаривается, остаток вносится в воду и 4 разаэкстрагируется метиленхлоридом. Объединенные органические фазы высушиваются над сульфатом в магния иупариваются. Сырой (неочищенный) продукт хроматографируется на силикагеле"Н-ЯМР (СДСз): д 1,2 (ЗН, тг); 3,3 - 3,8 (12 Н, оо и м); 7,9 (1 Н, м); 8,4-8,5 (1 Н, м);8,7-8,8 (1 Н, м). П р и м е р 6, Пиридин,4-дикарбоновая кислота-бис-й,ч-(3-гидроксипропил)амид,0,5 г пиридин,4-дикарбоновая кисло 5 тэ-бис-ч,й-(З-метоксипропил)амида растворяются в 10 мл дихлорметана, и при -78 Спо каплям добавляется трибромид бора (11мл, 1-молярный раствор в дихлорметане).После окончания внесения трибромида бо 10 ра раствор оставляют нагреваться до комнатной температуры и в течение 3 чперемешивают, Затем его вносят (вливают)в 100 мл насыщенного раствора бикарбона-.та и трижды экстрагируют этилацетатом.15 Обьединенные органические фазы высушиваются над сульфатом магния и упарьваются, Неочищенный (сырой) продуктхроматографируЕтся на силикагеле,Выход: 0,45 г масло,20 Н-ЯМР (СДСз): д= 1,5 - 2,2 (4 Н, м); 3,4(1 Н, м); 8,7-8,8(1 Н, м),П р и м е р 7 а, Дибензиловый эфирпиридин,4-дикарбоновой кислоты 30 г пи 25 ридин,4 дикарбоновой кислоты аналогично тому, как это описано в примере 1, вприсутствии 30 мл тионилхлорида превращаются в хлорид кислоты и вступают в реакцию с 43,8 г бензилового спирта.30 Продукт перекристаллизовывается из диизопропилового эфира.Выход 42,1 г,Температура плавления, 63-65 ОС.П р и м е р 7 б. 4-Бензиловый эфир35 пиридин,4-дикарбоновой кислоты,40 гдибензилового эфира пиридин,4-дикарбоновой кислоты из примера 7 а вносятся всуспензию 27,8 г нитрата меди (1) в 700 млметанола. Смесь втечение часа кипятится под40 флегмой и после охлаждения отфильтровйвается от комплекса меди. Комплекс суспендируется в диоксан, и добавляется сероуглерод.В ыпавший сул ьфид меди отфильтровывается,и органическая фаза упаривается. Продукт45 перемешивается в петролейным эфиром,Выход: 25:3 гТемпература плавления 113-115 ОСП р и м е р 7 с, 2-(3-Метоксипропил)амид-бензиловый эфир пиридин,450 дикэрбоновой кислоты.3,9 г 4-бензилового эфира пиридин,4 дикарбоновой кислоты из примера 7 б аналогично тому, как зто описано в примере 1,в присутствии 1,2 мл тионилхлорида пре 55 вращаются в хлорид кислоты и вступают вреакцию с 3-метоксипропиламином с образованием амида, Продукт для очисткихроматогрэфируется на силикагеле смесьюциклогексан-этилацетат(1:1).1836350 Таблица 1 Сывороточные показатели соединений из примеров 1-3 после приема дозы 50 мг/кг (ввод-оральный)ли Составитель И.бочароТехред ММоргентал" ктор Т.Иванова ектор Н,Милю Заказ 3004 Тираж ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР113035, Москва, Ж, Раушская наб., 4/5 здательский комбинат "Патент", г. Уж ул, Гагарина. 10 Производст за исключением соединений, где Яс - атил,Яг - метил или водород и и - 1,о т л и.ч а ю щ и й с я тем, что пиридин,4 дикарбоновую кислоту смещивают с покрайней мере двумя эквивалентами галогенирующего средства, а по крайней мере дваэквивалента алкоксиалкиламина общейформулыНг - р 1) - ОЯя)п,где Я 1, Я 2 и и - имеют укаэанные значения,растворяют в растворителе и оба растворавводят в реакцию взаимодействия, пол 5 ученный диамил й,й-бис(алкоксиалкил)- пиридин.4-дикарбоновой кислотывыделяют или переводят в диамид й,й -бис 1