Способ получения пенициллинов

ОП ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН ИЯ 472507 Гцз смеетсиих СОцидлйстичюских Республик61) Зависимый от патента -22) Заявлено 20.05,71 (21) 1661304/23-4 51) М, 1(л. С 070 99,32) Приоритсг 25.05.70; (31) Р 2025414.201.02.71 Р 2104580.733) ФРГ еседарстеенный комитеСавета Министров СССРаа делам изобретенийи отнрьтии убл и ко в а по 30,05,75. 53) УД 1( 547.789.0(088.8) оллстсиь ата опублпковаипя описаппгя 15.09.76пыШрекМетцг Гаис Бо ис иссельикеггер 1) Заявите фирмаАГГ) ОЛУЧЕНИЯ ПЕНИЦИ В 54) СПО ов которых Х - водо 1 од алкил с количеством углеродцых атомов до 10, алкецил с количеством углеродцых атомов до 10, вицил, циклоалкил илп циклоалкепил с количеством углеродных атомов до 10, арилвинил, моно-, ди-, и тригалоидиый низший алкил, мопопизший алкиламико, дипизшш алкиламицо, мопоариламппо, ари;шизший алкиламшо, алкокси с количеством углеродных атомов до 7, аралкокси с количеством углеродных атомов ло 8, арилокси, группа низший алкил - О - , иизший алкил -- , Х:С -- , Низший алкил - О - СО - 1 - , дививший алкиламино - СО - Т - ,с относится к спосооу получепщиллипов, обладающих повыгической активностью по сравстными аналогичными соедицее могут найти применение в ской иром ы шлеп цости.пособ получеция 6-(я-ацилудо)-иенициллановых кислот, у азота в 3-положении имеет одинатом водорода. Способ заклю- го что 6- (и-амицоацетемидо) -пепиислоту подвергают взаимодейветству ющим изоциапатом.зобретеиию предлагается осиовестной реакции ациллировашгя 1получения пенициллинов, в чаа-ацилуреидоацетамидо)-пениислот, у которых атом азота в замешен соединением общей20 н,.1;,В,0 й - м -- 1 ОК ф 1 группы формулы: Е,гф ХО Изобретен пи 51 повых пс щенной биоло пепшо с изве пиями, которь фармацевтиче Известец с реидоацетами которых атом пезамещеццьп чается в том,циллацовую к ствию с соот Согласно т вапшый ца из аминов способ стцости 6-( циллаповых к 3-положеции формулы 1( Н В, , (СН 1 р,.ъ, 19П р и м е р 54. К, 5-а-(3-диметиламинокарбонил-метилуреидо)-4-метилбензилпенициллиннатриевая соль,Этот пенициллин получают описанным впримере 23 способом из 1,8 вес. ч. й, 8-а-амино-метилбензилпенициллина и 1,6 вес. ч.хлорида Х-диметиламинокарбонил - Х -метилкарбаминовой кислоты. Выход 39/о, Содержание р-лактама (определенное с помощью инфракрасного спектра) 65"/О.П р и м е р 55, К, 8-а- (3-диметиламинокарбонил-метилуреидо)-4 - хлорбензилпенициллиннатриевая соль.Этот пенициллин получают описанным впримере 48 способом из 2,7 вес. ч, К, 5-а-амино-хлорбензилпенициллина и 2,0 вес. ч,хлорида Х-диметиламинокарбонил-Х-метилкарбаминовой кислоты. Выход 43%. Содержание р-лактама (определенное с помощью инфракрасного спектра) 55 - 60%.П р и м е р 56. К, 8-а-(3-ацетил-метилуреидо) - 4 - хлорбензилпенициллиннатриеваясоль,Этот пенициллин получают описанным впримере 48 способом из 1,8 вес. ч, Р, 1.-а-амино-хлорбензилпенициллина и 1,0 вес. ч. хлорида Х-ацетил-Х-метилкарбаминовой кислоты,Выход 80 О/о, Содержание р-лактама (определенное с помощью инфракрасного спектра)55 - 60/о.П р и м е р 57, Р, 1.-а-(З-ацетил-З-метилуреидо) -а-тиенил - (2) - метилпенициллиннатриевая соль,Этот пенициллин получают описанным впримере 48 способом из 3,5 вес, ч. Р, 1.-а-амино-а-тиенил- (2) -метилпеницилл ин а и 1,2 вес. ч.хлорида Х-ацетил-Х-метилкарбаминовой кислоты. Выход 42%. Содержание Р-лактама (определенное с помощью инфракрасного спекта ) 80 о/оП р и м е р 58. Р-а-(1-пиперидил) -карбонил-метилуреидо-бензилпенициллиннатриевая соль.Этот пенициллин получают описанным впримере 1 способом из 30 вес. ч, ампициллина и 13,5 вес. ч. хлорида Х-(1-пиперидилкарбонил) -Х-метилкарбаминовой кислоты, Выход(сырой продукт) 66%. Содержание Р-лактама97 о/оП р и м е р 59. Р-а-(1-пирролидил) -карбонил-З-метилуреидо-бензилпенициллиннатрий.Этот пенициллин получают описанным впримере 1 способом из 30 вес. ч, ампициллина и 12,6 вес. ч. хлорида Х-(1-пирролидилкарбонил)-Х-метилкарбаминовой кислоты, Выход(сырой продукт 72%. Содержание р-лактама96 о/о П р и м е р 60. Р-а- (4-морфолинил) -карбонил-метилуреидо- бензилпенициллиннатриевая соль.Этот пенициллин получают описанным в примере 1 способом из 30 вес. ч, ампициллина и 13,6 вес. ч. хлорида Х-(4-морфолинилкарбонил)-Х-метилкарбаминовой кислоты. Выход 47250720(сырой продукт) 80/о, Содержание р-лактама93/оП р и м е р 61. Р-и-(3-диэтиламинокарбоннл-метилуреидо) -бензилпенициллиннатрий.Этот пенициллин получают описанным впримере 1 способом из 30 вес. ч. ампициллина и 12,7 вес, ч. хлорида Х-диэтиламинокарбопил-Х-метилкарбаминовой кислоты. Выход(сырой продукт) 46/о, Содержание Р-лактама1 о 97/о,П р и м е р 62. Р-а- (2-нитро-хлорбензонл)-3-метилуреидо- бензилпенициллиннатриевая соль,Этот пенициллин получают описанным в15 примере 1 способом из 21 вес. ч. ампициллина и 12,8 вес. ч. хлорида Х-(2-нитро-хлорбензоил)-Х-метилкарбаминовой кислоты. Выход (сырой продукт) 81%. Содержание Р-лактама 95%,2 п П р и м е р 63. Р-и-(2-бромбензоил) -3 метилуреидо - бензилпенициллиннатриеваясоль.Этот пенициллин получают описанным впримере 1 способом из 30 вес. ч. ампицилли 25 па и 18,3 вес. ч. хлорида Х-(2-бромбензоил)- Х-метилкарбаминовой кислоты. Выход (сырой продукт) 64 . Содержание Р-лактама95/о,Пример 64. Р-а-(3-(2-метилбензоил)-3 зо метилуреидо-бензипенициллиннатриевая соль.Этот пенициллин получают описанным впримере 1 способом из 30 вес, ч. ампициллина и 14,4 вес. ч. хлорида Х-(2-метилбензоил)- М-метилкарбаминовой кислоты. Выход (сы 35 рой продукт) 66 фо, Содержание р-лактама93/о,П р и м е р 65. Р-а-(3-ацетил-фенилуреидо)-бензилпенициллиннатриевая соль,Этот пенициллин получают описанным в40 примере 48 способом из 10 вес. ч. хлоридаХ-ацетил-Х-фенилкарбаминовой кислоты и19 вес. ч. ампициллина. Выход 86/о. Содержание Д-лактама 85/о.П р и м е р 66. Р-а-(3- я-нитроциннамоилметилуреидо) - бензилпенициллиннатриеваясоль.Этот пенициллин получают описанным впримере 55 способом из 18,9 вес. ч. хлоридаХ - (м-нитроциннамоил) -Х-метилкарбаминовой50 кислоты и 28 вес. ч. ампициллина. Выход 78%.Содержание р-лактама 88/О.П р и м е р 67. Р-а-(4-нитрофенацетил)- 3"-метилуреидо- бензилпенициллиннатриеваясоль.55 Этот пенициллин получают описанным впримере 48 способом из 16,3 вес. ч хлоридаХ-и-нитрофенацетил-Х-метилкарбаминовой кислоты и 28 вес, ч. ампициллина. Выход 92/о.Содержание Р-лактама 84/о,60 П р и м е р 68. Р-а- (1-имидазолидин-онил-карбониламино) -бензилпенициллин.Этот пенициллин получают описанным впримере 1 способом из 5,4 вес. ч. Х-хлоркарбонилимидазолидин-она и 12,7 вес. ч. ампи 55 циллина. После подкисления продукт получа 47250755 60 65 21ется в виде труднорастворимой в этилевом эфире уксусной кислоты свободной пенициллановой кислоты, которую отсасывают, промывают водой и высушивают в вакууме над Р,Оз. Выход 72/о, Содержание р-лактама 93/о.П р и м е р 69. 0-и-(1-пиперидин-он-илкарбониламицо) - бецзилпенициллиннатриевая соль.Этот пенициллин получают описанным в примере 55 способом из 9 г 1-хлоркарбонил-хлор-, 4, 5, 6-тетрагидропиридица и 21 г ампициллица. Выход 85 . Содержание р-лактама 897 о. П р и м е р 70, а- (3-о-хлорбензоил-метилуреидо) -и-тиенил - (2) - метилпенициллиннатриевая соль.Этот пенициллиц получают описанным в примере 48 способом из 16,3 вес. ч. хлорида Х-о-хлорбензоил-Х-метилкарбаминовой кислоты и 1,5 вес, ч, а-амицо-а-тиенил (2)-метилпецициллина. Выход 35 о/о. Содержание Д-лактама (определеццое по инфракрасному спектру) 55 - 60/о.П р и м е р 71. 0-а- (З-метил,3-диазациклогексан-он-ил-карбониламино) -бензилпепцццллиннатриевая соль.Этот пенициллин получают описанным в примере 48 способом из 12,4 вес. ч. 1-хлоркарбопил-оксо-З-метил, 3-диазациклогексапа и 17,5 вес. ч, ампициллина. Выход 4 бо/о. Содержание Р-лактама 90 "/о. П р и м е р 72. 0-а- (3-о-фторбензоил-метилуреидо)-бензилпенициллиннатриевая соль.Этот пенициллин получают описанным впримере 48 способом из 9,05 вес. ч. хлоридаХ-о-фторбензоил-Х-метилкарбаминовой кислоты и 17,5 вес. ч. ампициллина, Выход 88/о.Содержание Р-лактама 92 о/о.П р и м е р 73. 0-а- (3-о-хлорбензоил-этилуреидо) -бецзилпенициллицнатриевая соль.Этот пенициллин получают описанным впримере 48 способом из 10,7 вес, ч. хлоридаХ-о-хлорбензоил-Х-этилкарбаминовой кислоты и 17,5 вес. ч. ампициллина.Выход 90/о. Содержание р-лактама 93 о/о,П р и м е р 74. 0-а- (3-о-хлорбензоил-ипропилуреидо) - бензилпецициллицнатриеваясоль.Этот пенициллин получают описанным впримере 48 способом из 11,0 вес. ч. хлоридаХ-о-хлорбензоил-Х-н-пропилкарбаминовой кислоты и 17,5 вес, ч. ампициллина. Выход 82%.Содержание Р-лактама 92 о/о,П р и м е р 75. 0-а-(3-о-нитробензоил-метилуреидо)-бецзилпенициллиннатриевая соль.Этот пенициллин получают описанным впримере 48 способом из 12,1 вес. ч. хлоридаХ-о-цитробензоил-Х-метилкарбаминовой кислоты и 21 вес. ч. ампицилллна. Выход 94 о/о.Содержание р-лактама 92/о.П р и м е р 76. 0-а- (З-о, о-дихлорбензоил 3-метилуреидо) - бепзилпепициллиннатриеваясоль. 1 О 15 ю 25 30 35 40 45 50 22Этот пенициллин получают описанным в примере 48 способом из 13,3 вес, ч. хлорида Х-о, о-дихлорбецзопл-Х-метилкарбаминовой кислоты и 21 вес. ч. ампициллпца. Выход 91/о. Содержание р-лактама 91"о.П р и м е р 77, 0-а-(2, 4-дцхлорбензоил)- 3-метилуреидо - бецзилпецицпллиццатриевая фазу, извлекают водную суспензкчо еще раз приблизительно 300 об. ч, этилового эфира уксусной кислоты и соединяют органические экстракты,Суспендированный в водной фазе пенициллин, который довольно трудно растворяется в этиловом эфире уксусной кислоты, отсасывают, тщательно промывают ледяной водой до полного удаления кислоты ц высушивают в вакууме над Р 20; при 1 мм рт. ст. Получается кристаллическое вещество, под микроско23 65 пом видны длинные иглы. Выход 71%. Содержание р-лактама 93%.После разделения на бумажной хроматограмме н последующего проявления В. ЯцЬ 1 з продукт содержит только один компонент, обладающий аптибактериальной активностью, Из экстракта этилового эфира уксусной кислоты после добавления приблизительно 2 об. ч. 1 Ч раствора натрий-этилгексаната в простом эфире, содержащем метанол, можно еще выделить 0,45 вес, ч. (2,6% от теории) пенициллина в виде его патриевой11 звестными способами свободная кислота пенициллина может быть легко превращена в тсрапевтически приемлемые соли (см. пример 7).Б. 1-Хлоркарбонплимидазолидон- (2) .К сильно размешнваемому раствору из 3,5 вес. ч, имидазолидона-(2) в 50 об. ч. абсолютного тетрагидрофурана в течение 15 мин прикапывают 4 вес. ч. фосгена в 1 О об. ч, абсолютного тетрагпдрофурана. Затем размешивают в течение 3 час при 10 С и после этого пропускают поток сухого воздуха через реакционную смесь, чтобы выдуть выделившуюся соляную кислоту и остатки фосгена. Потом упаривают досуха в вакууме во вращающемся выпарном аппарате и высушивают твердый остаток над концентрированной серной кислотой приблизительно при 12 мм рт. ст. Выход 93%; т. пл, 150 С (после перекристаллпзации пз смеси ацетон в пепт).Пример 80.А. 0-сс- (имидазолидин-тион-ил-карбопиламипо) -бензилпенициллипнатриевая соль.При 0 С и значении рН 7,5 - 8,0 (стеклянный электрод), размешивая 8,5 вес. ч. 1-хлоркарбонилимидазолидин-тиопа подвергают взаимодействию с 17,5 вес. ч. 0-и-аминобензилпепициллипа в 170 об. ч. 80%-ного водного тетрагидрофурана. Для поддержания заданного значения рН постепенно добавляют триэтпламин. Размешивают дополнительно при комнатной температуре, пока для поддержания значения рН при 7,5 больше пе будет нужно добавление триэтиламина, Затем добавляют 150 об. ч. воды, небольшим количеством разбавленной соляной кислоты регулируют значение рН до 6,5 и удаляют тетрагидрофуран при комнатной температуре во вращающемся вьшарном аппарате.Потом извлекают один раз простым эфиром, а водную фазу наливают слой 300 об. ч. этилового эфира уксусной кислоты, охлаждают до 0 С и при размешивании и охлаждении льдом добавляют разбавленную соляную кислоту до достижения значения рН 1,5 - 2,0. Отделяют органическую фазу, вторично извлекают водный раствор посредством 300 об. ч. этичового эфира уксусной кислоты и соединяют органические растворы, которые высушивают с помощью Мр 504.После добавления приблизительно 40 мл 1 М раствора патрнй-этилгексаната в про(о 1 з 2 п 2;, зп 35 40 45 50 55 24стом эфире, содержащем метанол, осаждаетсяпатриевая соль пенициллина. Выделяют большую часть этилового эфира уксусной кислотыв вакууме из суспензии, остаток растворяютв метаноле и прикапывают к смеси из300 об. ч, простого эфира и 30 об. ч. метанола. От осажденного продукта после кратковременного стояния декантируют смесь простого эфира и метанола и обрабатывают продукт еще несколько раз простым эфиром. Отсасывают и высушивают над РО, в вакуумэксикаторе. Выход 40%, Содержание 3-лактама (определенное по полосе 3-лактама инфракрасного спектра) 90%.Б. 1-Триметилсилилимидазолидин-тион.30,6 вес. ч. имидазолидин-тнона кипятятв течение ночи с 54,4 вес. ч. триметилхлорсилапа и 51,5 вес. ч. триэтиламина в абсолютном тетрагидрофуране. Теплую суспензию отфильтровывают от выпавшего триэтиламингидрохлорида, полученный фильтрат вьшаривают и высушивают в вакуум-эксикаторе;т. пл. около 130 С. Выход 97%.Вычислено, %: Х 14,4; 5 16,5.Найдено, %: Д 13,8; 8 16,9.В, 1-Хлоркарбопплнмидазолпдин-тион.50 вес. ч. 1-триметилсилилимидазолидин-тиопа смешивают в течение 2 час при 0 С в150 об. ч. дихлорметана с 35 вес. ч. фосгенав 50 об. ч. дихлорметана. Размешивают в течение суток при 0 С, затем удаляют дихлорметан и высушивают остаток в высоком вакууме. Получается полутвердая масса, нерастворимая полностью в ацетоне. Выход сырогопродукта 97%,Пример 81,А. В-а- (имидазолпдип-оп-ил-карбонпламино) -бензилпенициллипнатриевая соль.5,5 вес. ч. В-я- (имидазолндин-он-илкарбониламино) -бензилпенициллина, смоченного водой по указаниям примера 1, прп охлаждении льдом, растворяют в 13 об. ч. диметилацетамида, а потом примешивают 10 об.ч.1 М раствора натрий-этилгексаната в простом эфире, содержащем метанол. Полученный прозрачный раствор прикапывают в течение нескольких минут к смеси из 200 об. ч.простого эфира и 20 об. ч. метанола, охлажденной до - 20 С, причем натриевая соль пенициллина выделяется в виде мелкозернистого осадка, который отсасываюти тщательно промывают безводным простым эфиром. Выход 81% из расчета на примененный 1-хлоркарбонилимидазолин-оп.Содержание р-лактама 90% (определенное поинтенсивности р-лактамкарбонильпой полосыинфракрасного спектра) .Б. Кристаллический 0-а- (имидазолидипоп-ил-карбониламино) - бензилпенициллинпатриевая соль.0,4 вес. ч. продукта примера 7, А растворяют в 0,5 об. ч. воды в виде гомогенного раствора. Добавляют 1,3 об, ч. этанола и при встряхивании медленно разбавляют 3,0 об. ч. этилацетата. Из прозрачного раствора в те.472507 25чение ночи вьпсристаллизовывается 0,2 вес. ч,Э-я- (имидазолидин-он- ил - карбониламино)-бензилпенициллиннатриевой соли в видепучков тонких игол. Интервал температурразложения 200 - 220 С. 5П р и м е р 82. Р-и- (имидазолидиц-онил-карбоциламино) -бецзилпенициллиц.К суспензии из 5,0 вес. ч. Р-к-амицобецзилпенициллина (ампициллин) в 50 об, ч.80%-ного водного тетрагидрофурана каплями 10добавляют триэтиламин в таком количестве,чтобы цри значении рН 7,8 - 8,0 пенициллинрастворялся. Затем добавляют 1,7 вес, ч.К-азидокарбоцилимидазолидин-оца (полученного из Х-хлоркарбоцилимидазолидцц- 15она ц азцда натрия в водном ацетоне; т. пл.170 - 171 С) и, размешивая, выдерживают прцкомнатной температуре (20 С) в течение5 час,При этом соответствующим добавлением 20триэтиламица значение рН выдерживают прц7,5. Затем реакциошую смесь оставляютстоять при 5 С в течение 2 2/1 дней, после чего разбавляют ее 100 об. ч. воды, удаляюттетрагидрофурац под вакуумом, наливают 25слой смеси из простого эфира ц этиловогоэфира уксусной кислоты в соотношении 1:1ца оставшийся водный раствор и прц размешивации подкисляют с помогцью 10%-ной соляной кислоты до значения рН 1. При этом выкристаллизовывается часть образовавшегосяпенициллина, который отсасывают, промымывают водой и сушат.Выход 1,8 вес. ч.Содержание Р-лактама: 87%. ал 1) ) 35 в которых У - двухвалецтцыц органический радикал с количеством углеродных атомов от 1 до 3;40п - целое число от 0 до 2 включительно: 1 сь Е, и й - водород, ццтро, цитрил, дцнизший алкцламццо дццизшпй алкцламицокарбонил, низший алкацоиламицо, низший алкоксикарбоцил, низший алкацоцлоксц. ццзшцй алкил, низшая алкоксигруппа, сульфамцл, хлор, бром, йод, фтор цлц трцфторметцл;1 - алкил с количеством углеродцыхатомов до 10, алкенйл с количеством углеродных атомов до 1 О, винил, пропенцл, ццклоалкцл и ццклоалкенцл с количеством углеродных атомов до 10, моно-, дц- ц трцгалоцднизший алкцл, аралкил с количеством углеродных атомов до 8, арил или гетероццклпческцй радикал;Х - двухвалецтцая группа где А - группа Гн. Х-СО-Х-, ГО-Х-, Щ 1 -2где п 1 - целое число от 3 до 5;а стрелка в двухвалентной группе -х в пока зывает порядок связи этой группы с атомом Предмет изобретения Способ получения пенициллинов общейформулы 8 СНи.-ОО - 1 1-ГИ-ГО-МН Г "кГООНО в которых Х - водород, алкил, с 1 соличеством углеродных атомов до 10, алкенил с количеством углеродных атомов до 10, винил, циклоалкил или циклоалкенил с количеством углеродных атомов до 10, арилвинил, моно-, ди ц тригалоидцый низший алкил, моноцизший алкиламино, динизший алкиламицо, моцоариламино, арилнизший алкцламццо, алкокси с количеством углеродных атомов до 8, циклоалкокси с количеством углеродных атомов до 7, аралкокси с количеством углеродных атомов до 8, арилокси, группа низший 26кил - О - 1, низший алкцл - Я - 1,)ЯМ С- (С)Р - С - С- (С) - " -ж 35 С С- (с), (с), -с г , с1 Е 2 г-лд Н Х - СО- Ю,сг и,и СО -Х-СО-г лазота с атомом углерода группы Е - кислород ил и сера;О - двухв алентн а я группа строения где Сг - водород или низший алкил;К, и К, - водород, нитро, нитрил, динизший алкиламино, динизший алкиламинокарбонил, низший алканоиламино, низший алкоксикарбонил, низший алканоилокси, низший алкил, низшая алкоксигруппа, сульфамил, хлор, бром, йод, фтор или трифторметил, а стрелка в двухвалентной группе Г 11 покаО зывает направление связи двух свободных валентностей с двумя атомами азота группы В - фенил или замещенный низшим алкилом, низшей алкоксигруппой, низшей алкилтиогруппой или галогеном фенил или тиенил, которые относительно асимметрического центра Сф имеют две возможные конфигурации К и Я, причем низший алкил везде содержит до б атомов углерода, отличагощийся тем, что соединение общей формулы г, снВ - СН - СО-ЗН-СН СН1-с"сВ О где В имеет вышеуказанные значения;К, - водород, триалкилсилильная группа,в которой алкил содержит до б атомов угле- ЗО рода, или продукт конденсации этого соединения, где К, - водород, с низшим алкилкарбонильным соединением, подвергают взаимодействию с одним из соединений общей фор- мулы Х-СО- У-СО -%, цли СО - Х-СО-Ъ,где Х, 1, 2, Е, Я имеют вышеуказанные значения,45Чг - галоид или азидогруппа в среде растворителя, в присутствии основания, причемв случае, если К, - триалкилсилильная группа,в среде безводного или не содержащего гидроксильных групп растворителя, при необходимости в присутствии основания, с последующим выделением продуктов в свободном виде или в виде соли, в виде смеси диастереоизомеров или отдельных диастереоизомеровизвестными приемами.2, Способ по п, 1, от,гичагощийся тем, чтопроцесс ведут при температуре от - 20 до472507 Составитель С, ПоляковаРедактор Л. Герасимова Техред Н. Куклина Корректоры Т, Гревцова и Л. Котова Заказ 1608 Изд. Мв 1752 Тираж 529 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5МОТ, Загорский филиал 29В - фенил или замешенььый низшим алкилом, низшим алкоксилом, алкилтиогруппой или хлором фенил или тиенил;01.02.71 при А - группа формулы30где значение Я, Е имеют значения, указанные в предмете изобретения.В - галогензахьещеььные фенил илн тиенил.)сО СН, О- (с), (с)с) "н- / 5 Гс 35 М - группа- (с)2 Д 1,5С 40 С Е С 2- (с), - с - (с) 45- (с) - Е - (с) -Р С С в которых 1 - двухвалентный органический радикал с количеством углеродных атомов от 1 до 3;п - целое число от О до 2 включительно; К Кг и К, - водород, нитро, питрил, динизший алкиламино, низший алкоксикарбонил, низший алканоилокси, низший алкил, низшая алкоксигруппа, сульфамил, хлор, бром, йод, фтор или трифторметил;У - алкил с количеством углероодных атомов,до 1 О, алкепил с количеством углеродных атомов до 10, винил, пропенил, циклоалкил и циклоалкепил с количеством углеродных атомов до 1 О, моно-, ди- и тригалоиднизший алкил, аралкил с количеством углеродных атомов до 8, арил или гетероциклический радикал;(СН,)и, - М - (СН);, - , - О- (,НА; - , - ,1юЗирирр ирйр з - (сн); -- (сн= сн) 2 - ,, , - / т - целое число от 3 до 5, а стрелка в двухвалентной группе -г - показывает, порядок связи этой группы с атомом азота и атомом углерода группы со - м22, lЕ - кислород или сера,Я - двухвалентная группа строенияС Е С- (с) - (с) с - (с)1 1,2,2 или 4Оили 11 или 2 РС С С б С 2-(С), - С = С - (С) о . и 16 6 6 6 где 6 - водород или низший алкил;К, и К, - водород, нитро, нитрил, диниз.ший алкиламино, динизший алкиламинокарбонил, низший алканоиламино, низший алкоксикарбонил, низший алкапоилокси, низший алкил, низшая алкоксигруппа, сульфамил, хлор, бром, йод, фтор или трифторметил, а 25стрелка в двухвалентной группе О показывает направление связи двух свободныхзО валентностей с двумя атомами азота группы В - фенил или замещенный низшим алкилом, низшей алкоксигруппой, низшей алкил тиогруппой или галогеном фенил или тиенил, которые относительно асимметрического центра Сф имеют две возможные конфигурации К и Я, причем низший алкил везде содер жит до 6 атомов углерода.Способ заключается в том, что соединениеобщей формулы 11 ррах снВ - сн - сО - )щ - сн - снсн,ХНррО соООВ где В имеет вышеуказанное значение;65 К - водород, триалкилсилильная группа, 4725075 в которой алкил содержит до 6 атомов углерода или продукт конденсации этого соединения, в случае, когда К - водород, с низшим алкилкарбоцильным соединением, например ацетоном (111), подвергают взаимодействию с одним из соединений общей формулыи СОЯ-СО-Ъ где Х, У, Х, Е, Я имеют вышеуказанные значения; % - галоид или азидогруппа,Процесс ведут в безводной или в водной среде, в присутствии основания в случае использования соединения 11, где К - водород (1 Г), или продукт конденсации этого соединения с низшим алкилкарбонильным соединением,В случае, если котя бы одно К - триалкилсилильная группа (соединение 1 Г), процесс ведут в безводных и не содержащих гидроксильных групп растворителях в присутствии или в отсутствии основания.В случае использования соединения 1 Г или 111 в качестве исходных веществ, эти реакции ведут, например, в смесях воды с органическими растворителями, которые смешиваются с водой, таких как ацетон, тетрагидрофурац, диоксап, ацетонитрил, диметилформамид, диметилсульфоксид или изоцропанол. При этом поддерживают значение рН реакционной смеси путем добавления оснований или применения буферных растворов, например 6,5 - 8,0. Но реакцию можно также вести в области значений рН 4,5 - 9,0 или 2,0 - 3,0.Возможно осуществление реакции в це смешивающихся с водой растворителях, например в хлороформе или хлористом метилеце, предпочтительно с добавкой триэтиламцна, диэтиламина или К 1-этилпиперидина.Кроме того, реакция может быть проведена в смеси из воды и не смешивающегося с водой растворителя, например простой эфир, хлороформ, хлористый метилец, сероуглерод, изобутилметилкетоц, этиловый эфир уксусной кислоты, бепзол, причем целесообразно сильно размешивать и путем добавления оснований или применения буферных растворов поддерживать значение рН между 4,5 - 9,0 или 2,0 - 3,0.Если в качестве исходного продукта используют соединение 1 Г, то необходимо работать в безводных и це содержащих гидроксильных групп растворителях, например, в хлористом метилеце, хлороформе, бензоле, тетрагидрофуране, ацетоне или диметилформамиде. При этом основания це добавляют, цо в отдельных случаях цх применение улучшает выход и чистоту продуктов. Возможен и противоположный эффект. Добавленные, в случае надобности, основания должны представлять собой илп третичные амины, кяк пиридин или триэтиламиц, или трудцоацилируемые вследствие пространственного затруднения амины, как дициклогексиламиц. Поэтому5 количество пригодных оснований почти неограничено.Температура процесса может колебатьсявыше ц ниже указанных в примерак. 11 о црцзначительном превышении могут протекя гьо побочные реакции, уменьшаюгцие выход плцсцижаюгцие чистоту получаемых продуктов.Чрезмерное понижение температуры реакциитакже уменьшает скорость реакции, что снижает выход, Поэтому температуры реакции5 должны находиться в диапазоне от - 20 до+50 С, причем особенно предпочтительноприблизительно от 0 до +20 С.Соотношение цспользуемык реагентовобычно эквимолярцое. Но иногда целесообразно один из реагентов использовать в избытке, чтобы облегчить очистку желаемогопенициллина цлц его получецце в чистом виде и повысить выход. Например, можно соединения 11 цли 111 использовать в избь 1 ткс отО, до 0,3 молярцык эквивалентов и этим достигнуть уменьшения разложения соедццсцпй,общей формулы 1, 1, И в водосодержящейсмеси растворителей, Избыток соединений 11или 111 можно легко удалить прп разделенииз 0 реакционной смеси, благодаря ик хорошей растворимости в водной минеральной кислоте.С другой сторошя, можно и соединения 11,Ъ, Л, использовать в избытке, например отО,1 до 1,О молярнык эквивалентов. Благодарязз этому соединения 11 цлц 111 использовать лучше, что компенсирует разложение соединений1, 1, 1, процсколяцее в качестве побочнойреакции в водосодержащцк рястворителяк.Ввиду того, что добавленные в избытке сое 40 динеция 11, 11, И в воде быстро превращаются в нейтральные амиды, мочевппы цли тиомочевины, которые можно легко удалить, чистота получаемых пеццццллицов почти неуменьшается.45 Количество примепяемык оснований определяется значением рН. В случаяк, когда измерение и регулировка рН невозможны цлиэто нецелесообразно из-за отсутствия достаточного количества воды в разбавителе, в слу 50 чае применения соединений 11 или 111 добавляют предпочтительно 2 молярнык эквивалента основания, а в случае применения соединений 1 Г вообще не добавляют никакогооснования илц предпочтительномолярпый55 эквивалент основания,Разделение исходнык реакциоццык смесейдля получения пенициллинов, согласно изобретению, и их солей производится всегда общеизвестным для пенициллинов способом.60 Соединения 11 и 111, применяемые в качестве исходного материала, могут находитьсяу асимметричного центра в боковой цепи(:Сф) в форме П=Р илп в форме Е,=5. Конфигурация асимметричных центров ядра65 6-аминопенициллановой кислоты в соединени.7ях общих формул 11 и И 1 должна быть идентична соответствующим асимметричным центрам б-аминопенициллановой кислоты, полученной, например, из пенициллина=б ферм ептны м и процесса ми.Целевые продукты выделяют известным способом в свободном виде, или в виде солей, в виде смеси диастереоизомеров, пли отдельных диастереоизомеров.К нетоксичным, фармацевтически переносимым солям относятся соли карбоновой кислоты - патриевые, калиевые, магниевые, кальциевые, алюминиевые и аммониевые соли и не токсичные, замещенныс аммониевые соли с аминами, как ди- и трпнизший алкиламипы, прокаип, дибензиламин, Х, М-дибепзилэтилепдиамин, Х-бензилфенилэтиламин, М-метил- и Х-этилморфолин, 1-эфенамин, дегидроабиэтилампи, М, Х-бисдсгидроабиэгилэтилендиамин, х-низший алкилшшеридип и другие амины, примененные для образгвапия солей пенициллинов.Примеры поясняют изобретение, пе ограничивая его.Применяемый в примерах х-аминобспзилпенициллин содержит около 14% воды, но можно использовать безводный я-аминобензилпенициллин. Под амнициллином подразумевается х-амипобензилпепициллпп с конфигурацией Р ( - ) - =й в боковой цепи.Содержание Р-лактама опрсделепо йодометрическим методом. Все описанн здесь пенициллины показывают инфракрасный спектр, соответствующий их строению.Съемка спектров ядерпого магнитного резонанса осуществляется в растворе СВ,ОВ, сигналы, указанные в примерах, соответствуют строению данного пенициллина, положение сигналов указано в значениях т. При вычислении данных анализа учтено содержание воды.П р и м е р 1. Натриевая соль 0-я- (3-бензоил-З-метилурепдо)-бензилпеницпллина, 0-а- амипобензилпепициллин (ампицпллип) - 15 вес. ч. суспендируют в 80 о-ном водном тетрагидрофуранс (50 об. ч.), и при размешивании при 20 С прикапывают триэтиламип в таком количестве (около 7,5 об, ч,), чтобы получился прозрачный раствор и значение рН лежало между 7,5 - 8,2 (стеклянный электрод).Потом охлаждают до 0 С и при охлаждении льдом в течение 30 мин прикапывают раствор их хлорида К-бепзоил-Х-метилкарбаминовой кислоты (6,5 вес. ч.) в абсолютном тетрагидрофурапе (25 об. ч,), причем путем одновременного добавления трпэтиламипа значение рН поддерживается между 7,5 - 8,0.Размешивают в течение 30 мин прп 0 С и потом дополнительно при комнатной температуре до тех пор, пока отпадает необходимость добавления триэтиламина для поддержания значения рН ,5, Затем прибавляют воду (150 объем. частей) и небольшим количест 4725078вом разбавленной серной кислоты регулируют до значения рН 6, 5, после чего тетрагидрофуран при комнатной температуре в значительной степени удаляется во вращающемся5 выпарном аппарате.Оставшийся водный раствор извлекаютодин раз встряхиванием с помощью простогоэфира, затем наливают слой смеси этилацетата и простого эфира (400 об. ч.) в соотно)О шенин 1:1 и при размешивании и охлаждениильдом примешивают разбавленную сернуюкислоту в таком количестве, чтобы установитьзначение рН 1 - 2. Отделяют органическуюфазу, промывают два раза водой (каждый)5 раз 60 об. ч., высушивают при 0"С приблизительно в течение 1 час. над Мд 504 и послефильтрования к раствору пенициллина примешивают приблизительно 50 мл 1 молярногораствора натрий-этилгексаната в простом20 эфире, содержащем метанол,Полученную смесь выдерживают несколько часов при 0 С, затем декантируют растворитель, а остаток растирают с простым эфиром и отсасывают. После высушивания над25 Р,О,- в вакуум-эксикаторе получают натриевуюсоль пенициллина в виде некристаллическоготвердого вещества. Выход 14,7 вес. ч. (83"/о),Содержание )3-лактама: 87 О/о,Вычислено, 7 о, С 55,4; Н 4,8; К 10,3; 5 5,9.30 Найдено, О/о. С 56,2; Н 7,0; Х 9,7; Я 5,9.Сигналы ядерного магнитного резонансапри т=2,4 (О Н); 4,2 (1 Н); 4,4 (2 Н); 5,7(1 Н); 6,8 (3 Н) и 8,5 рргп (6 Н).П р и м е р 2, 1:)-с.- (3-бензоил-этилуреидо)35 -бепзилпепициллиц-натриевая соль.Этот пенициллин получают описанным впримере 1 способом из 15 вес. ч. ампициллипа и 7,0 вес. ч хлорида Х-бензоил-К-этилкарбаминовой кислоты. Выход (сырье) 79/о, Со 40 держание Р-лактама 91 О/о.Вычислено, /о. С 53,8; Н 5,4; М 9,6; Я 5,6.Найдено, /о, С 53,0; Н 5,0; М 9,9; Я 5,7.Сигналы ядерного магнитного резонансапри т=2,5 (5 Н); 2,6 (5 Н); 4,5 (3 Н);45 5,8 (1 Н); 6,2 (2 Н); 8,4 (6 Н) и 8,8 рргп(3 Н).П р и м е р 3, Р-и-(3-этоксикарбонил-метилуреидо)-бепзилпенициллин-натриевая соль.В результате взаимодействия 18 вес. ч. ам 50 пициллина с 6,6 вес. ч. хлорида Х-этоксикарбопил-К-метилкарбаминовой кислоты описанным в примере 1 способом получают пенициллин в виде его патриевой соли с выходом72 О/о. Содержание )3-лактама 94 "/в,55 Вычислено, /о. С 49,3; Н 5,1; М 11,0; 5 6,3,Найдено, оо; С 48,9; Н 5,4; Х 10 8; 5 6,2.Сигналы ядерного магнитного резонансапри т=2,6 (5 Н); 4,4 (1 Н); 4,5 (2 Н); 5,89гидробензоил-К-метил карбамицовой кислотыаналогично примеру 1 получают натриевуюсоль пенициллина с выходом 60%. Содержание Р-лактама 89%,Вычислено, %. С 53,5; Н 6,0; Х 10,0; Ь 5,8.1-1 айдецо, %. С 51,9; Н 6,2; Х 9,6; . 5,8.Сигналы ядерного магнитного резонансапри т=2,6 (5 Н); 4,5 (1 Н); 4,55 (2 Н); 5,8(1 Н); 67 (3 11); 73 (1 Н); 80 - 90 (10 Н)ц 8,5 ррп 1 (6 Н),П р и м е р 5, Р-я- (3-цшшамоцл-метилурецдо) -бензилцсццццллицнатрцевая соль.Из 15 вес. ч. ампиццллина и 7,4 вес. ч.хлорцда Х-циггнзмоггл-Х-метилкарбаминово 11кислоты, диалогично примеру 1, получаютнатриевую соль пенициллина.Выход 72%, Содержание р-лактдма 90%,П р ц м е р 6, Р-я-(3+хлорпропиоггнл-З-ме.тцлуреидо) -оензилпепициллиццатриевая соль,Ацалогичпо примеру 1 19,7 вес. ч. амциг 1 илл 1 ша подвергают реакции с 7,0 вес. ч. хлорида Х+хлорцропиоцил-Х-метгглкарбамиповой кислоты. Выход 80%, Содержание р-лактама 94%.П р и м е р 7. Р-я- (3- 1, 2, 5, 6-тетрагидробсцзоил- метилурсидо) - бецзилпеницнллицпдтриевая соль.Этот пепициллгш получают описанным впримере 1 способом из 15,8 вес, ч. ампициллцна и 7,0 вес. ч. хлорцда Р, 2, 5, 6-тетрагидробспзоил-Х-метилкарбамицовой кислоты. Выход 55%, Содержание Р-лактама 85% (по инфракрасному спектру).Пример 8.А. Р-я- (3-ацетил-метцлурецдо) -бецзплцеицциллиццатриевая соль.Этот пенициллин получают описанным впримере 1 способом из 20 вес. ч. ампициллццд и 6,0 вес. ч, хлорида Х-ацетил-К-метилкарбамииовой кислоты. Выход 100%. Содержание Р-лактама 86/о,Б, Кристаллизоиапный Р-я- (3-ацетил-метцлуреидо)-бецзилпецициллиццатриевая соль.При приготовлении Р-я- (3-ацетил-метплуреидо) -беязилцепициллигшатрия способом,согласно примеру 1, как показывает рентгеновский дифракциоцпый снимок, получаютаморфный продукт. Если растворить это вещество (3,8 вес. ч.) при комнатной температуре (продолжительность растворения около15 - 20 мин) в этацоле (15 об. ч.), затем добавить этиловый эфир уксусцой кислоты(60 об. ч.) и выдержать прозрачцый, бесцветный раствор при комцатцой температуре, тоесли еще нет зародышей кристаллов - через1 - 2 час выделяют очень тонкие, волосоподобпые кристаллы (игольный пучок), различимые невооруженным глазом. Через несколько часов отсасывают, промывают этиловымэфиром уксусной кислоты и хорошо высушивают в вакуум-эксикаторе цад РО, илиХаОН. Выход 3,0 вес, ч, Содержание Р-лактама 92/о; т, пл, около 212 С (разложецие),отопительная полка Кофлера).Но можно также аморфную соль пецццил 10лина суспензировать в этиловом эфире уксусной кислоты, а потом при размешиваниидобавить приблизительно 20/о этанола. И вэтом случае получается прозрачный раствор,5 цз которого выделяется кристаллическая сольпенициллина.,Можно использовать и другие смеси растворителей, например смесь этанола-диоксана.Если растворить аморфную соль в ацетоне0 цли теплом (около 50 С) изопропацоле и выдержать этот раствор некоторое время, тосоль выделяется так же в кристаллическомвиде.П р и м е р 9. Р-я-(3-ццклогексилоксикарбо 15 ггал-метилурепдо) - бецзцлпенициллпцпатрцсвдя соль.Этот пенициллин получают описанным вгггмсре 1 способом цз 0 вес. ч. ампициллицз и 12 вес. ч. хлорцдз Х-циклогексилоксикаргв бОПИЛ-Х-МЕтИЛКарбаМИНОВОй КИСЛОТЫ. ВЫХОД49,о, Содержание Р-лдктдма 94%.П р ц м е р 10. Р-я-(3-аллцлокспкарбоцпл-метцлурецдо) -бспзцлцецициллицнатрцй,Этот цсциццллцц получают описанным взз примере 1 способом цз 19,2 вес. ч. амппццллинд и 7,5 вес. ч. хлорида Хг-аллилоксикарбоцг 1,1-Х-метилкдрбггмиповой кислоты. Выход79" Содержание Р-лактама 90%,П р и м е р 11. Р-я- (3-у-трифторбутцрцлмстцлурецдо) - бепзцлпециццлл 1 пшатриевдясоль.Этот пенициллин получают описанным вггрцмере 1 способом путем взаимодействия16,7 вес. ч. ампцциллцца с 80 вес, ч хлорпда35 Х-у-трцфторбутцрцл- Х - метцлкарбамцповойкислоты.Выход 80%. Содержание Р-лактама 91%.П р и мер 12. Р-я-г 3-(11-ггитро-гг-метилбепзцл) -3-метггггуреидо) -бензцлпениицллцццатрн 40 свд 51 со,ь.Этот ггенцциллцц получают описанным впримере 1 способом в результате взанмодейсгвия 15 вес. и. змциццллццд с 85 вес. ч. хлорида Х-,я-ццтро-гг-метцлбецзоцл-Х - мстцлкдр 45 оамццовой кислоты.Выход 64%П р ц м е р 13, Р-я- (3-стеарицоил-мстилурецдо)-бензцлпеццциллццнатрцевая соль.Этот пенициллин получают описанным в50 примере 1 способом из 15 вес. ч. амццццллццди 11,9 вес. ч. хлорцда Х-стеарггцоцл-Х-метилкарбамццовой кислоты.Выход 80%. Содержание Р-лактдма 80%.П р и м е р 14. Р-я- (3-у-трихлорбутирил+55 хлорэтцлурецдо) -бецзилпеццццллиатрпевдясоль.Этот пенициллин получают описанным ипримере 1 способом цз 15 вес. ч. ампцциллцца ц 10,4 вес. ч. хлорида Х-у-трцхлорсдтггИ рил-Х-ф-хлорэтилкдрбдмццовой кислоты. Выход 56%.П р и м е р 15, Р-я- (3-ц-метцлбецзоцл-метцлуреидо) -бецзцлпеццциллинцатрцевзя соль.Этот пецциллц ггол 1 чдгот описдц 1 гым65 примере 1 способом из 18 вес. ч. ампцццллп11ца и 11 вес, ч, хлорида Х-а-метилбензоил-Х-метилкарбамицовой кислоты. Выход 79%.П р и м е р 16. В-а-(3-ацетил-гексадецилуреидо) -бензилпепициллиццатриевая соль.Этот пенициллиц получают описанным впримере 1 способом из 15 вес, ч. ампициллицаи 1,4 вес. ч. хлорида .-ацетил-Х-гексадецилкарбамицовой кислоты. Выход 56%, Содержание Д-лактама 76%.П р и м е р 17. 1 Э-а-тецоил- (2) -3-метцлурецдо-бепзилцепицпллиццатрий.Этот пенициллин получают с выходом 81 %и результате взаимодействия 18,1 вес. ч. ампициллипа с 8,2 вес, ч. хлорпда Х-тиоццл-Х-метилкарбаминовой кислоты (см. пример 1). Содержание 13-лактама 92%.П р и м е р 18. 0-а- (3,5-диметилизоксазол-ил) -карбоццл-метилуреидо)-бецзилпенцциллицнатриевая соль.Этот пенициллин получают из 18,1 вес. ч.ампициллина и 8,7 вес. ч. хлорида -4-(3,5-диметил)-изоксазолилкарбопил - Х -метилкарбамиповой кислоты (см. пример 1). Выход 70%.Содержание Р-лактама 85%,П р и м е р 19, й-а- (3-бецзоил-метилуреидо)-бецзилпецициллиццатриевая соль,Раствор из 10,6 вес. ч. бистриметилсилилампициллина в 50 об. ч. сухого дихлорметапа охлаждают в отсутствии влаги до - 10"С ицримешивают охлажденный до 0 С растворпз 3,8 вес, ч. хлорида Х-бецзоил-М-метилкарбамицовой кислоты в 20 об. ч. абсолютногодихлорметана.Эту смесь оставляют в течение 6 час в холодильнике, затем удаляют растворитель прикомнатной температуре во вращающемся выпарном аппарате, поглощают его в 100 об. ч.смеси простого эфира и этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 1:1 и экстрагируют раствор посредством 2 и. растворабикарбоцата натрия.Водпую фазу смешивают со свежей смесьюцз простого эфира и этилового эфира уксусной кислоты и при охлаждении льдом подкисляют посредством 2 ц. НС 1 до рН 1,5 - 2,0(стеклянный электрод); отделенную органическую фазу промывают еще раз водой, затем высушивают цад Ха 804 при 0 С и описаппым в примере 1 способом осаждают и отделяют натриевую соль пенициллина, Выход56%, Содержание Р-лактама 74%.П р и м е р 20, 0-а- (3-бецзоил-метилуреидо) -бецзилпецициллиццатриевая соль.Суспепдируют 15 вес. ч. ампициллица в150 об. ч. 80%-цого водного тетрагидрофурацаи затем при охлаждении до - 5 С добавляютразведенную НС 1 в таком количестве, чтобыустановить значение рН 2,5 и частично растворить ампициллип. Затем в течение 30 минпри - 5 до 0 С прикапывают раствор из6,5 вес. ч. хлорида М-бецзоил-Х-метилкарбаминовой кислоты в 25 вес. ч. абсолютного тетрагидрофураца, причем значение рН путемодновременного добавления триэтпламицаподдерживается при 2,5 - 3,0, 60 65 П р и м е р 22. У.-а-(З-бецзоил-З-метилурепдо) -бецзилпецициллицкальциевая соль.Этот пенициллин получают описанным в примере 1 способом тем, что вместо примецяемого там й-а-амицобецзилпепициллина 0,35 вес. ч. У,-а-аминобепзилпецициллина подвергают взаимодействию с 0,15 вес, ч. хлорида Х-бензоил-Х-метилкарбамицовой кислоты. Пецициллиц отделяют в виде кальциевой соли. Выход 5%. Содержание Д-лактама 75%. Перемешивают еще в течение 20 миц, пока значение рН це станет постоянным и равным около 3,0 даже без добавления триэтиламина. Затем посредством триэтиламина усз тацавливают зцачецце рН от 6,5 до 7,0, примешивают 150 об. ч. воды и выпаривают тетрагидрофурац при комнатной температуре вовращающемся выпарцом аппарате,Водный раствор извлекают один раз по 1 о средством 100 об. ч. простого эфира, затемдобавляют из 200 об. ч. смеси простого эфираи этилового эфира уксусной кислоты в соотношепии 1:1, регулируют значение рН при охлаждении льдом путем добавления 2 и, соляной кислоты до 1,5 - 2,0 и выделяют пенициллин путем многократной экстракции посредством смеси простого эфира и этилового эфира уксусной кислоты из воды.Объединенные органические фазы промы 2 о вают два раза, каждый раз 100 об. ч воды,высушивают пад Мд 804 и затем осаждают иотделяют натриевую соль пенициллина описанным в примере 1 способом. Выход 60%.По своему инфракрасному спектру и спект 2 ъ ру ядерного магцитцого резонанса полученный продукт совпадает с продуктом примера 1.П р и м е р 21. й-а-(3-у-трихлорбутирил+-хлорэтилуреидо) -бецзцлпецициллиццатрий.оо Смесь из 8,0 вес, ч. ампициллица, 100 об, ч.дихлорметана и 5,5 об. ч. триэтиламица перемешивают в течение 2 час при комнатной температуре, затем с безводным сульфатом натрия еще раз сильцо размешивают в течениезз 15 миц и отсасывают,Охлаждают до 0 С и в течение 20 миц бездоступа влаги, прикапывают раствор из6,3 вес. ч. хлорида Х-у-трихлорбутирил-Мхлорэтилкарбамицовой кислоты в 30 об. ч.4 о сухого дпхлорметаца. Затем перемешиваютеще в течение 90 мин при 0"С и потом концентрируют раствор во вращающемся выпарном аппарате в вакууме досуха, Поглощаютв воде, регулируют значение рН с помощью45 2 ц. КаОН до 7 - 8 и извлекают один раз простым эфиром. Затем разделяют полученнуюсмесь, обрабатывают кислотой.Аналогично примеру 1 осаждают и отделяют натриевую соль пецициллина. Выход5 о 49%. Содержание Р-лактама 81%.По своему инфракрасному спектру испектру ядерного магнитного резонанса полученный продукт совпадает с продуктом примера 14, 13П р и м е р 23. В-а- (4-метокси-нитрофецил) -З-метилуреидо 1-бензилпенициллиннатрие.вая соль,В суспензию из 17,5 вес. ч. ампициллинав 250 об. ч, 80/О-ного водного тетрагидрофурана при 0 С добавляют 2 и. ХаОН в такомколичестве, чтобы произошло растворение,Затем в течение 30 мин прикапывают растворцз 13,6 вес. ч. хлорида Х-(4-метокси-нитробензоил)-карбаминовой кислоты в 30 об. ч.абсолютного тетрагидрофурана и одновремеццо путем добавления 2 н. натрового щелокаподдерживают значение рН между 7,5 - 8,0.Размешивают еще в течение 30 мцп при 0 Си дополнительно (около 60 мин) прц комнатной температуре, пока значение рН iе останется 7 - 8 даже без добавления цатровогощелока.Затем удаляют тетрагидрофурац цри комнатной температуре во вращающемся выпарцом аппарате, добавляют 100 об, ч. водыи извлекают полученную смесь посредством100 об. ч, простого эфира. На водную фазуналивают слой 200 об. ч. смеси простого эфира и этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 1:1, потом подкисляют разведенной соляной кислотой при размешивации иохлаждении льдом до значения рН 2 и затемизвлекают еще два раза, каждый раз 100 об. ч.смеси простого эфира и этилового эфира уксусной кислоты. Соединенные органическиефазы промывают посредством 2 Х 50 об. ч.воды, высушивают пад безводным МОЬ 04, отфильтровывают от высушивающего веществаи смешивают с 50 мл молярного раствора изнатрий 2-этилгексаната в простом эфире, содержащим метанол.Затем растворитель удаляют почти полностью в вакууме при комнатной температуре, поглощают остаток в метаноле и осаждают натриевую соль пенициллина добавлением простого эфира, После стояния в течение30 миц при 0 С декантируют собравшийсявверху растворитель, суспендируют в простомэфире, отфильтровывают и высушивают надР 05 в вакуумеэксикаторе, Выход 88/о. Содержание Р-лактама 72%,П р и м е р 24. 0-а-(3-ацетил-аллилуреидо) -бензилпенициллиннатрий,Этот пенициллин получают описанным впримере 23 способом путем взаимодействия17,5 вес. ч. ампициллина с 8,1 вес, ч. хлоридаМ-ацетил-Х-аллилкарбаминовой кислоты. Выход 81/ю. Содержание Р-лактама 82/,.П р и м е р 25. 0-а- (3-ацетил-бензилуреидо) -бензилпенициллиннатриевая соль.Этот пенициллин получают описанным впримере 23 способом из 17,5 вес. ч. ампициллина и 10,6 вес. ч. хлорида И-ацетил-Х-бензилкарбаминовой кислоты. Выход 85%, Содержание Р-лактама 70/о.П р и м е р 26. 0-а-(3-у-хлорбутирил-метилуреидо) -бензилпенициллиннатриевая соль,Этот пенициллин получают описанным впримере 23 способом из 17,5 вес. ч. ампицил 472507 35 40 45 50 55 чения пенициллина. Но его можно также отогнать при температуре 105 - 112 С и давлении 0,7 мм рт. ст. Выход 64/о.Кроме желаемого хлорида М-фуроцл-М- -пропилкарбаминовой кислоты, получаемый продукт содержит еще другой компонент, ко 60 торый, однако, не мешает последующему процессу получения пенициллина.Б. Р-а-(2-фуроил)-3 в н - пропцлурецдо 1- бецзилпенпццллицнатриевая соль. 65 5 10 15 20 25 Зо 14лина и 9,9 вес. ч. хлорида Х-у-хлорбутирил- -М-метилкарбаминовой кислоты. Выход 91/о. Содержание р-лактама 67/о,П р и м е р 27 О-а- (3-у-трихлорбутирил- метилуреидо) -бензилпеццццллцццатриевая соль.Этот пенициллин получают описанным в примере 23 способом из 17,5 вес. ч. ампцццллипа и 13,4 вес. ч. хлорида -у-трихлорбутирил-М-метилкарбаминовой кислоты. Выход 77%, Содержание р-лактама 66,5%.П р и м е р 28. В-а-(3-бецзоил-аллилуреидо)-бензилпенициллинцатриевая соль.Этот пенициллин получают описанным в примере 23 способом из 17,5 вес. ч. ампцциллица и 11,2 вес. ч. хлорида М-бецзоцл-Х-аллцлкарбаминовой кислоты. Выход 75",ь,П р и м е р 29 О-а- (2-фуроил) -3-метплурецдо-бецзилпецициллинцатриевая соль.Этот пенициллин получают описанным в примере 23 способом цз 35 вес. ч. ампициллина и 15 вес. ч. хлорпда М-фуроил-Х-метилкарбаминовой кислоты. Выход 83%. Содержание Р-лактама 85:с,Пример 30,А. Хлорид Х-фуроил-М-и-пропцлкарбамц- ЦОВОЙ КИСЛОТЫ.Это вещество можно получить по указаниям спецлитературы, цо предпочтительно следующим способом.Раствор из 7,6 вес. ч. М-н-пропиламида 2-фуранкарбоновой кислоты в смеси простого эфира и тетрагидрофурана (150 об. ч,) в соотношении 2:1, только что отогнанной от 1 л АН 4, насыщают сухим азотом и охлаждают до - 30 С. К этой смеси в течение 30 миц, сильно размешивая, прикапывают 28,3 об, ч.1,765 молярного раствора из СН,1 л в простом эфире, без доступа влаги и в атмосфере азота. Потом перемешивают еще в течение 15 мин при - 30 С. Полученную суспензпю вводят в течение 1 час через капельцую воронку, це допуская ее нагрева выше - 10 С, в смесь цз 50 об, ч. фосгена и 50 об. ч, абсолютного тетрагидрофураца, имеющую температуру - 10 С.Через 15 мин дают смеси нагреться до комнатной температуры, дополнительно размешивают в течение 30 миц и потом удаляют цзбыточцьш фосгец ц растворители в вакууме, Путем суспендирования в бецзоле можно в значительной степени отделить 1 лС 1, оставшийся большей частью нерастворенным.Получаемый при отгоцке бецзола остаток можно непосредственно применить для полу15Этот пенициллин получают описанным впримере 23 способом из 10,5 вес. ч. ампициллина и 6,5 вес, ч. дистиллированного хлоридаМ-фуроил-Х-и-г 1 ропилкарбаминовой кислоты.Выход 30/О, Содержание (3-лактама 90%,Пример 31,А. Хлорид Х-фуроил-Х-этилкарбамнновойкислоты.Это вещество нолучаот описашгым в примере ЗОА способом из 7,0 вес. ч. Х-этг 1 ламида 2-фуранкарбоновой кислоты и фосгена;т. кнп. 90 - 95 С (1,5 мм рт. ст.). Выход 80%(сырой продукт),Получаемое вещество содержит еще другой компонент, который, однако, не мешаетполучению пенициллина.Б, й-и-(2-фуроил) -3-этнлуреидо-бегзилпснициллиннатриевая соль.Этот пенициллин получают оиисашыхг впримере 23 способом из 12 вес. ч. ампициллипа и 7 вес. ч. хлорида Х-фуроил-М-этилкарбаминовой кислоты. Выход 29%. Выход29%, Содержание Д-лактама 89%.П р и м е р 32. й-и-(3-димети:гамииокарбонил-метилуреидо)-бензилпенициллинпатрисггсг 5 г соль,Этот пенициллин получают описанным впримере 23 способом из 17,5 вес. ч. ампицнллипа и 7,8 вес, ч. хлорида Х-диметиламинокарбоггил-Х-метилкарбаминовой кислоты. Выход 74"/О, Содержание (3-лактама 82%.П р и м е р 33. й-а-(3-метоксикарбонилметилуреидо) - бензнлпенициллиннатрисваясоль.Этот пенициллин получают описаннымпримере 23 способом из 24,5 вес. ч, ампициллина и 10,2 вес, ч. хлорида М-метоксикарбонггл-К-метилкарбаминовой кислоты. Выход84%. Содержание 13-лактама 84%.П р и м е р 34. й-и- (3-изопроноксикарбонил 3-метилуреидо) - бензнлпенициллиннатрисваясоль.Этот пенициллин получают описанным впримере 23 способом из 24,4 вес. ч. пенициллина и 12,2 вес. ч. хлорида Х-изопропокискарбоггол-К-метилкарбамицовой кислоты. Выход72%, Содержание р-лактама 88%.П р и м е р 35. В-я-(3-н-бутоксикарбонилметилуреидо) - бензилпенициллиннатриеваясоль.Этот пенициллин получают описаннымпримере 23 способом из 24,5 вес. ч. амнициллина и 13,6 вес, ч, хлорида Х-и-бутоксггкарбошгл-К-метилкарбамигговой кислоты. Выход63%. Содержание Р-лактама 78/О,Пример 36,А. Хлорид М-бепзоил-М-фепилкарбамигговой кислоты. Это вещество получают описанным в примере ЗОА способом путем взаимодействия 19,7 вес. ч. бензоиланилида с СНз 1.ги фосгеном. Продукт перекристаллизовываютиз смеси бензол-петролейный эфир. Выход90%, т. пл. 64 - 66 С,Б, В-а- (3-бензоил-фенилуреидо) -бензилпеннциллшшатрневая соль. 47250716Аналогично примеру 21 получают триэтнламнновую соль из 1,О вес. ч. амнициллина вдихлорметане. Вместо безводного сульфатанатрия нрименягот 4 вес. ч. порошкового мо 5 лскулярного сита цеолит ЪЪ 10,1 еакция с 7,8 вес. ч. хлорида Х-бензоил 1-фснгг,гкарбамиг(овой кислоть, как это Описано в примере 23, причем, однако, еще добавляют 2,0 вес. ч. триэтиламнна в реакционО ный раствор, приводит к получсншо указанного пенициллина. Выход 72%. Содержание(5-лактама 88%.П р и м е р 37. й-а-нитро-хгетоксибеггзонл)-З-метилуреидо-бензилпенициллин,15 Этот пенициллин получают оннсаным впримерах 21 н 36, В способом из 7,0 вес. ч.агмннциллнна и 5,5 вес. ч. хлорида. М-(3-ггитро- метоксибензонл) - Х - метиларбамнновойкислоты. Выход 77%, Содержание (-лактама0 89%.По своему инфракрасному спектру н сггег(тру ядерного магнитного резонанса данное вещество совпадает с веществом примера 23.Пример 38,25 А. 1-Хлоркарбоилгексагидроазеннн-он,Это вещество получают описанным в примере 30, А спосооом из 6,8 вес. ч. в-капролактамаи СН 1.1 и фосгена; Т. кин. 80 - 85 С(0,2 мм рт. ст.); Выход 37%.зн Б. В-а- (гексагидроазепин-он-ил-карбониламнно) -бензилпсшщггллинги 1 риевая соль.Этот неннцнллин получают описанным впримерах 21 и Зб, Б способом из 8,1 вес. ч. амннциллина н 4 вес. ч. 1-хлоркарбонилгексаз 5 гидроазенина-она. Выход 40%, Содержание Р-лактама 90%,П р и м е р 39. 0-а- (пн 1 гролид-он-ил-карбониламино) - бензилнепициллиннатриеваясоль,40 Это вещество нолучаот описанным в примере 23 способом из 35 вес. ч. пенициллина и15 вес. ч. 1-хлоркарбонилнирролидипа, Выход83%, Содержание р-лактама 70/О.П р и м е р 40, 0-и- (3-формил-метилуреи 45 до)-бензилпенициллиннатриевая соль,Этот пенициллин получают описанным впримерах 21 и 36, Б способом из 35 вес. ч, амшщиллина и 12,2 вес. ч. хлорида М-формнлХ-метилкарбамнповой кислоты. Выход 25",.50 Содержание Д-лактам;г 83%.Пример 41.А, Хлорид Х-фуроил-М-фенилкарбаминовой кислоты. Это вещество получают описанным в примере 38, А способом путем взаимо 55 действия 9,4 вес. ч. 2-фуроиланилида с СН 11н фосгеном. Выход сырого продукта 95"/О,Б. 03- (2-фуроил) -3-фенилуреидо-бензнлненицнллиннатриевая соль.Этот пенициллин получают описанным в60 примере 23 способом нз 16,2 вес. ч. ампнциллина и 11,5 вес, ч. хлорида Х-фуроггл-Х-фенилкарбамиповой кислоты. Выход 50%. Содержание Д-лактама 91/О,П р и м е р 42. В-а- (З-о-хлорбензоил-ме.65 тгггурспдо) -бснзнлненнциллшшатриевая соль,472507 16 ю/ю. Со 5 10 15 20 17В раствор триэтиламиновоп соли из 28 вес. ч, ампициллина в 300 об. ч. дихлорметана при - 10 С вводят 16,2 вес. ч. хлорида М-о-хлорбензоил-Х-метилкарбаминовой кислоты и 5 вес. ч, триэтиламина, размешивают при этой температуре, без доступа влаги, в течение 30 мин, затем допотнительно размешивают втечение 2 час. при ОС, потом наливаютв ледяную воду и регулируют значение рН до 6,5. Затем отделяют органическую фазу, к водной фазе приливают слой смеси простого эфира и этилового эфира уксусной кислоты и при охлаждении льдом устанавливают значение рН 1,5 - 2,0. После отделения органической фазы и вторичного извлечения воды посредством смеси простого эфира и этилового эфира уксусной кислоты высушивают соединенные органические растворы над МдЬОю, отфильтровывают и смешивают получаемый фильтрат приблизительно с 70 мл 1 М раствора из натрий-этилгексаноата в простом эфире, содержащем метанол. Упаривают в вакууме почти досуха, растворяют в метаноле и осаждают продукт путем добавления простого эфира в виде некристаллического белого твердого вещества. Выход 26%. Содержание р-лактама 81/ю,П р и м е р 43. 0-к-(3-нитро-метоксибензоил)-3-этилуреидо 1-бензилпенициллиннатриевдя соль.Этот пенициллин получают описанным в примере 42 способом из 14,8 вес. ч. ампициллипа и 12,2 вес. ч. хлорида К-(3-нитро-метоксибензоил)-Х-этилкарбаминовой кислоты, Выход 24 ю/ю,П р и м е р 44. д-и-(3-нитро-метоксибензоил)-3-и - пропилуреидо- бензилпенициллиннатриевая соль,Этот пенициллин получают описаным в примере 42 способом из 21 вес. ч. ампициллипа и 18 вес. ч. хлорида Х-(3-нитро-метоксибензоил)-Х-и-пропилкарбаминовой кислоты. Выход 16/ю. Содержание Р-лактама 90%.П р и м е р 45. 0-к-(3-метиламинокарбонил-метилуреидо) - бензилпенициллиннатрпевая соль,Этот пенициллин получают описанным в примере 42 способом из 30 вес, ч. ампициллипа и 10,5 вес, ч. хлорида Х-метиламинокарбопил-Х-метилкарбаминовой кислоты. Выход 92/ю, Содержание Д-лактама 935 ю.П р и м е р 46. О-я- (2,5-дихлорбензоил)- 3-метилуреидо) - бензилпенициллинпатриевая соль.Этот пенициллин получают описанным в примере 42 способом из 28 вес. ч. ампициллипа и 18,7 вес, ч. хлорида Х-(2,5-дихлорбензоил)-К-метилкарбаминовой кислоты. Выход 32%. Содержание р-лактама 85%. 25 30 35 40 45 50 55 18тилкарбаминовой кислоты. Выход держание Р-лактама 82%.П р и м е р 48, О-а-(3-пропионпл-метплуреидо)-бензилпенициллиннатриевая соль,К раствору из 18 вес. ч. амппциллина в 180 об, ч, 80%-ного водного тетрагпдрофурапд (с помощью триэтилампна установлено значение рН 8,2) при 0 С прикапывают 6,0 вес, ч. хлорида Х-пропионил-Х-метплкарбампновой кислоты в 25 об. ч. абсолютного тетрагпдрофурана, причем добавлением триэтпламппд поддерживают значение рН 7 - 8. Затем размешивают дополнительно при 0 С до тех пор, пока для поддержания значения рН прп 7 больше не будет нужно добавление триэтилдмина (около 15 мнн), затем добавляют воду, отделяют тетрагидрофуран в вакууме, извлекают один раз посредством смеси простого эфира и этилового эфира уксусной кислоты и на водную фазу наливают слой свежей смеси простого эфира и этилового эфира уксусной кислоты,Затем устанавливают значение рН путем добавления разбавленной соляной кислоты прн 0 С от 1,5 до 2,0, после чего разделяют полученную смесь аналогично примеру 42 и осаждают пенициллин в виде его натриевой соли. Выход 85%. Содержание р-лактама 91 ю.П р и м е р 49. й-я-(3-ацетпл-этплуреидо)- бензилпенициллиннатриевая соль.Этот пенициллин получают описанным в примере 48 способом из 18 вес. ч. амппцпллпна и 6 вес. ч. хлорида Х-ацетпл-М-этплкарбдминовой кислоты. Выход 62%. Содержание р-лактама 89/ю,П р и м е р 50. й-а-(3-ацетил-н-пропплурепдо) -бензплпеницпллиннатрпевая соль.Этот пенициллин получают описанным в примере 48 способом пз 28 вес. ч. амнпцпллина и 10 вес. ч. хлорпда Х-ацетпл-К-н-пропилкарбаышовой кислоты. Выход 67%. Содержание Р-лактдма 897 ю,П р и м е р 51. 0-сю- (3-изобутпрпл-метилурепдо) -бепзилпепицпллпнпатрпевая соль,Этот пенициллин получают описанным в примере 48 способом пз 28 вес. ч. амппцпллина и 10 вес. ч. хлорида М-пзобутпрплх-метилкарбаминовой кислоты. Выход 33%. Содержание р-лактама 917 ю,П р и м е р 52, д-я-(З-,я-хлорбепзоил-З-метплурепдо)-бензнлпенициллпнндтриевая согп .Этот пенициллин получают описанным в примере 48 способом из 19,7 вес. ч, ампицпллина и 10 вес. ч. хлорида К-,я-хлорбензопл- М-метилкарбаминовой кислоты. Выход 62 ъ/ю. Содержание р-лактама 86%.П р и м е р 53, я. (З-ацетил-З-метплурепдо).4-мстплбензилпеницпллпннатрпевая соль.П р и м е р 47. В-и-(3-и-хлорбензоил-метилуреидо) -бензплпенициллиннатриевая соль.Этот пенициллин получают описанным в примере 49 способом из 28 вес. ч, ампициллина и 16 вес. ч, хлорида Х-п-хлорбензоилме. 60 65 Этот пенициллин получают описанным в примере 48 способом из 2,1 вес. ч, я-амино. метилбензплпенициллина и 1,2 вес. ч. хлорпдд М-ацетил-Х-метилкарбаминовой кислоты. Выход 45/ю. Содержание Р-лактама (определенное с помощью инфракрасного спектра) 75,ю,