Способ получения гетероциклических соединений

(51)4 С 07 П ОМИТЕТ ОТНРЫТИ ГОСУДАРСТВЕННЫПО ИЗОБРЕТЕНИЯМПРИ ГКНТ,СССР БРЕТЕН(21) (62) (22) (31) (32) 4028350/23-043979033/04 (11.27.10.86238991/8412.11.84ЛР07,07,89Ямацоути 1.8 25 46) 71) Бюл, 9 фармас отикал Ко Лтд (72) Хиро (53) осиясу 1 асе Томиока (,зР ,8) ийоси Иурасе, ТХара и Кенити47,794.3.07(088 5,56) Пл. С ание арак еэ в ью,н Синкил 1 при 1 ЧЕ 54) СПКИХ СОЕ огоутсталот дают лее в стью носится к способу Изобретениеучения новых биологив частких соедимических единений,ески активных ости новых ге ений формулы оциклич В 1 НО Л 1 - СОМН НЕ 1-СОО ппа; уппа низшая ацильная низшая алкильна де К К 1 Н С(57) Изобретение касается производных гетероциклических соединений, вчастности получения соединений обостаток тиадиазола низшая алкиленовая я антагонистами ме агирующего ацафилактическог щей ф-лы 4-К 3-ОН-К -С Н -0-А -4 7 -С (0) -Б-ЮН-Гет-Б - А -С (О) ОН Оде К1низший ацил; К - низший алкил; Гет остаток тиадиазола; Аи А, - низшие алкилецовые группы, котор:,.е являются антагонистами медленно реагирующего анадилактического соединения БКБ-А, представляющего собой смесь лейкотриенов-липоксигецаэцых продуктов полинецасыщеццых жирных кислот, что может быть использовано в медицине для лечения аллергических заболеваний, вызываемых БКБ-А,11 ель - соз овых веществ с активцос рной для данного класса ут гидролизом низшего а ира указанной кислоты в и основания. Новые веще сичнь 1 (Ь 1). )1000 мг/кг) пролонгированным действ ысокой абсорбциоцной сп при оральцом введении,динения БКБ-А, представляющего собой смесь лейкотриенов - липоксигенаэных продуктов полиценасьпцеццых жиных кислот, принимающего участие в кчестве химического медиатора прибыстрых Оиперчувствительных реакцияхв организме, а также в изменении выработки слизи, уменьшении сокращенийсердца и т,д, Укаэанное свойствопредполагает возможность применениясоединений формулыв медицине длпрофилактики и лечения различных аллергических заболеваний (например,бронхиальной астмы, аллергическогонасморка и т.д,) и ишемических болчях сердца и мозга, вызываемых БКБ(СЦ 2 дгСНЗ ОСН,СОС%2 СНЗ 3Пель изобретения - получение новых гетероциклических соединений, проявляющих новый вид биологической активности - антагонистов анафилактическоСмесь 1,42 г 2,4-диокси-З-пропилацетофенона, 2 г этил-бромбутирата, 1,5 г карбоната калия и 10 мл п,п-диметилформамида перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, После прибавления 100 мл воды в реакционную смесь продукт экстрагируют с помошью 30 мл толуола.Экстракт промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют, а полученный таким образом остаток наносят на хроматографическую колонку с силикагелем и элюируют25 толуолом, получая 1,5 г этил-(4- -ацетил-окси-пропилфенокси)бутирата в виде масла. 1,3 г этого масла Смесь 3 г 2,4-диокси-З-пропилацетофенона, 2,5 г этилбромацетата,2,3 г безводного карбоната калия иЗО мл метилэтилкетона кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч.40Растворитель отгоняют при пониженномдавлении, прибавляют 50 мл толуола,смесь последовательно промывают водой, разбавленным водным растворомгидроокиси натрия и водой, Затем еесушат над безводным сульфатом магния45и концентрируют при пониженном давлении, Полученный остаток перекристаллизовывают из смеси .толуола ин-гексана и получат 2,8 г этил-(4-ацетил-окси-пропилфенокси)ацетата, т.пл, 66-66,5 С,П р и м е р 1 (справочный). растворяют в 40 мл 807-ного метанокотором растворено 2 г гидрокалия, Раствор оставляют стоять в течение 1 ч.К реакционной смеси прибавляют 20 мл воды и отгоняют метанол при пониженном давлении, Полученный таким образом водный раствор подкисчяют 57.-ный хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом, Полученный экстракт промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния,Растворитель отгоняют, получая 1,1 г 4-(4-ацетил-окси-пропилфенокси)- масляной кислоты.т,пл. 138-139 С.П р и м е р 2 (справочный),сь полученного продукта, 20 мл метанола и 8 мл 2 нводного раствора гидроокиси натрия перемешивают 2 ч при 50 С. Затем полуоченную реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, прибавляют 30 мл воды и промывают толуолом. Водный слой подкисляют разбавленной хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом, Полученный экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении Полученный остаток перекристаллизовывают из изопропанола, получая 2,3 г (4-ацетил-окси-пропил си)уксусной кислоты, т,пл.140-1П р и м е р 3 (справочный).1493105 0(СН 2)3 СООН НСН 2) 2 СН 3 Х - Хвен соон 0(СН 2)3 СОХИ 22 СНЗ 5К смеси 0,7 г (4-ацетил-окси- -2-пропилфенокси)уксусной кислоты, полученной по примеру 2, 0,6 г этил- (5-амицо,3,4-тиадиазол- -ил)-тиоацетата, 10 мл пиридина и 1 мг и-толуолсульфокислоты прибавляют 0,57 г дициклогексилкарбодиимида и смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, Нерастворимые соединения отфильтровывают и полученный Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, К полученному остатку прибавляют этилацетат и смесь промывают последовательно разбавленной хлористоводородной кислотой,разбавленным водным раствором бикарбоната натрия и водой. Затем ее сушат цад безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, Полученный остаток перекристаллизовывают из 2-метоксиэтанола и получают 0,8 г (5-(2-(4-ацетил- -окси-пропилфенокси)ацетамид)- -1,3,4-тиадиазол-ил)тио 1 уксусцой кислоты, т.пл, 183-184 С. К раствору 0,42 г 4-(4-ацетил- -3-окси-пропилфенокси)маслянойкислоты, полученной по примеру 1,растворенной в 10 мл пиридина, прибавляют 0,31 г метил- (5-амино,3,4-тиадиаэол-ил)тио 3 ацетата, 0,4 г дициклогексилкарбодиимида и 3 мг и-толуолсулъфокислоты, смесь переМешивают 3 ч при комнатной температуре, Нерастворимые соединения отфильтровывают и фильтрат концентрируют, Полученный твердый остаток без дальнейшей очистки растворяют в растворе 1 г гидроокиси калия в 20 мл 902-ного метанолаПосле отфильтровывания не-растворившихся соединений фильтрат оставляют стоять в течение 30 мин при комнатной температуре. К полученной реакционной смеси прибавляют 20 мл воды, после чего метанол отгоняют при пониженном давлении, Полу- . ьНайдено,Л: С 50,47 Н 5,14;И 9,24; Б 14,38.1 гНгРЭОБ гВычислено, 7.: С 50,32, Н 5,11 М 9,26; Б 14,14.П р и м е р 4,Берут исходное соединение по примеру 3.Целевое соединение:(5-(2-(4-ацетил 2-окси-пропилфецокси)-ацетамид) 1,3,4,-тиадиазол-ил)тио 1 уксусная кислота О 15го2 СООЙ.Л 0(СН,СООНВСН,СООСН 2112 СН 3 ченныйводный раствор промывают 20 мл 40 этилацетата, Водный раствор подкисляют 103-ной хлористоводорбдной кислотой и экстрагируют этилацетатом,Полученный экстракт промывают водой, сушатнад безводным сульфатом магния,раст воритель отгоняют и получают О," гГ 5-4-(4-ацетил-окси-пропилфенокси)-бутириламидо)-1,3,4-тиадиазол-ил)3-тио уксусной кислоты.ЯМР-спектр (СПС 1 э, ДМСО-д,ч/млн);50 0,87 (ЗН, триплет); 1,1-1,7 (2 н 3)2,57 (ЗН, синглет); 19-3,0 (6 Н);4,07 (2 Н, синглет); 4, 11 (2 Н, триплет) 6,61 (1 Н, дублет), 7,78(1 Н, дублет); 12,80 (1 Н, синглет),Предлагаемые соединения общей формулы (1) являются сильными антагонистами по отношению к действию БКБ-А,и следовательно, пригодны для проФилактики и лечения различных аллер 1493105ленная в случае орального введенияпредлагаемого соединения мышам икрисам, в каждом случае была более,чем 1000 мг/кг,Для ограничения динамической ролиБКБ-А и для модулирования его действий при кариоэных патологическихсостояниях желательно иметь специфический и активный п учо рецепторный антагонист, Кроме того, с клинической точки зрения желательно получить орально активное соединение,Соединение ГРЬ 557 12 Формулы (А),15 ОО Сола оо потец в иэ являет активност и являетс Формулы ( ио ского 2 коротся чень плохо усваив ток и он рально.Новые сравнении единения Форм,ланалогом ФоРму е высокой абсорФю при оральном чего они облада действием в сра ы (1) в лы (А) о бционной ладают способ боле ость кислорода и 5% при 37 С, Ткани до ного состояния в т введении,ют пролон внении с всле лекислого га гиров анало Фор водят до равнове чение б 0 мин. В течение этого пер б р е т е а 1 доемое ени Способ полуких соединении ероцикличес лы я 1о о-л,-со ег,а суб,моль Вгде К нижение реакцииорской свинки н ение БКБ-А, ИК Соединениепо примеру,А 1- СОРИН з-л,-с х 10 Ах 1055 4 3 4 подве новак гическнх заболеваний (например,бронхиальной астмы, аллергического насморка, уртикарии и пр.) вызываемыхБКБ-.А, а также ишемических болезнейсердца и ишемических болезней мозга,воспалений и прочее, вызываемыхБКБ-А,Кроме того, предлагаемые соединения включают в себя, наряду с соединениями, обладающими антагонистической активностью по отношснию кдействию БКБ-А, также соединения, обладающие активностью,ингибирующей выработку и выведение БКБ-А, и бройходилаборным действием наряду с указанной активностью, Кроме того, предлагаемые соединения пригодны также вкачестве противояэвенных агентов.Ингибирование сокращений илеумаи трахеи, вызываемых БКБ-А и 1.ТП 4 уморской свинки,Самцов морской свинки Хартлей,весящих 500-700 г, забивают ударомпо сердцу, Полоски илеума и трахеи,полученные по методике СопзСапь 1 пе(1965), ставят под растягивающей нагрузкой 1,0 г в ванну для изолированных органов, содержащую 10 мл раствора Тироле,уравновешенного по отношению к смеси 95%"да раствор Тироде меняют каждые 15 мин и растягивающую нагрузку водят до 1,0 г. Усилие, раэвива тканями, измеряют иэометрическ помощью линейного преобразовате записывают на приборе Кес 1 согд Сократительную реакцию илеума н максимальную концентрацию БКБ-А лученного иэ легких морской сви равную 10 Э моль, измеряют при сутствии, а затем в присутствии личных концентраций испытуемых нений. Соединения Формулы (1) и бируют в течение 20 мин. Резуль испытаний даны в таблице,При испытании на токсичность инимальная летальная доза, опредциальную анти-Б олированных тка аналогом соединений ), Однако его период полураэложения очень лкиленовая группа,й с я тем,что слож 2К,р