Способ получения -замещенныхамидов 2, 4-бис(бензамидо) бензой-ной кислоты

Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ и 812170/2627855/23-04 (23) Приоритет 200876 (З 2) 25,08,75 С 07 С 103/75 А 61 К 31/165 Государствеииый комитет СССР ио левам иаобретеиий и открытий.4(088.8) Дата опубликования описания 070381Иностранная Фирмаугаи Сейяку Кабусикн Кайся (Япония) 71) Заявитель 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,4-БИС-(БЕНЗАМИД ЕЩЕННЫХ 7.МИДОВЕНЗОИНОЙ КИСЛОТЫ па,г- вокил.тез Цель соедине Пост предлаг в том,кислотуизобрй общленн чающимся ензойную о О 11 С СООН и У имеют указанные значения,ргают взаимодействию с диамином формулы з имеют указан 1 1ходноебыть,4-диайной ктели Х соединение Фо олученО путем минобензойной лы (11) нденсаслоты с ей за- химичесслотой, включающи У, или и с е Изобретение относится к способу: получения новых й-замещенных амидов 2,4-бис-(бензамидо)-бензойной кислоты общей формулыТ ХХСО%К . УНСОВСОМН-А-М т (1)210 где А = -(СН )2-, -(СН )-,2 Ъй и й имеют одинаковые илиразные значенияталкил С. -СХ и У имеют одинаковые или . 15разные значения - метил или метоксигруппа. где ХУказанные соединения проявляют подве биологическую активность и могут общей найти применение .в медицине. 20Известны соединения 1, проявляющие биологическую активность, производные бис-(бенэамидо)-бензойной кис-. лоты общей формулы гдеОкз 25 чениОК 3 , Ис СОЕК 1 1 (й) цСО бензо СОК,местигидроксил, аминогрунизший алкил;имеют одинаковые илразличные значениядород или низший алетения является синей ФормулыЮя цель достигаетсяпособом, заклюки активным карбоксилъным производПроцесс ведут в присутствии конденсирующего агента, преимущественнохлорокиси фосфора, треххлористогофосфора, четыреххлористого кремния,хлористого тионила, пятихлористогофосфора, дициклогексилкарбодиимида,а также растворителя, выбранного иэгруппы соединений, включающей тетрагидрофуран, диоксан, ацетонитрил,бензол,ксилол, пиридин, диметилформамид, триэтиламин, толуол и их сме ,си в зависимости от типа используемого конденсирующего агента.Процесс ведут при молярном соотношении кислоты ) и диамина ), 15равном 1:1-7, предпочтительно 1:1-2.Реакция проходит при температуреот комнатной до температуры кипениярастворителя в течение времени до . 10 ч, преимущественно 1-3 ч, 20Соединение формулыможет бытьполучено в виде свободного основаниялибо в виде кислой соли.П р и м е р 1. К раствору 6,9 г2-диэтиламиноэтиламина в 30 мл пиридина добавляют по каплям 2,7 г треххлористого фосфора в течение 5 минпри одновременном . перемешивании изатем смесь перемешивают в течение40 мин при комнатной температуре. К смеси добавляют 4,2 г 2,4-бис-(2 - З 0-метокснбензамидо)-бензойной кислоты,после чего ее нагревают с обратным стеканием флегмы в течение 4 ч. Расвворитель отгоняют при пониженном давлении, к осадку добавляют воду и оса док экстрагируют бензолом, К экстракту добавляют разбавленную соляную кислоту с целью экстракции основного вещества в водный слой, если хлористо- водородная соль с трудом растворяется в воде, добавляют небольшое количество метанола. Водный слой промывают простым эфиром и величину рН доводят цо 9-10, используя карбонат калия,после чего осуществляют экстракцию бензолом.Бензольный слой промывают водой, высушивают и конденсируют.Осадок очи-. щают посредством хроматографии с использованием колонки, наполненнойФсиликагелем, используя в качестве элюента смесь хлорформ-метанол, после чего его снова расвторяют в бензоле. Через этот раствор пропускают газообразный хлористый водород, выпавший осадок перекристаллизовывают из этанола, в результате чего получают 3,5 г хлоргидрата 1- (М-(2 -диэтиламиноэтил)-карбамоил -2,4-бисв(2 -метоксибензамидо)-бензола. Температура плавления этого продукта составляет 181-182 С, выход 63 Ъ.о60Рассчитано согласно формуле С Н МО СВ,Ъ: С 627; Н 64; й 101.29 Я ГНайдено,Ъ: С 62,8) Н 6,3; й 10,0.П р и м е р 2. К раствору 4,7 г 3-диэтиламинопропиламина в 30 мл пи-,б 5 ридина добавляют 1,5 г хлорокиси фосФора при одновременном охлаждении водой и перемешивании, полученную смесьперемешивают еще в течение 30 мин при комнатной температуре. К смеси добавляют 3,9 г 2,4-бис-(2 -метоксибензамидо)-бензойной кислоты и нагреваниес обратным стеканием Флегмы продолжают в течение 4 ч. нагретую таким образом смесь подвергают обработке,как описано в примере 1, получаютсвободное основание, которое перекристаллизовывают из смеси растворителей бензол-простой эфир, получают 3,0 г 1-М-(3-диэтиламинопропил)- -карбамоил,4-бис-(2" -метоксибензамидо)-бензола; температура плавле-.ния этого продукта составляет 107108 С, выход 61 ЪРассчитано согласно формулеСуНьйО,Ъ: С 67,6 Н 6,8; й 10,5,Найдейо,Ъ: С 67,8, Н 6,9; й 10,4.П р и м е р 3. Смесь 3,9 г 2,4-бис-(3 -метилбензамидо)-бензойнойкислоты, 30 мп тетрагидрофурана и2,3 г дициклогексилкарбодиимида перемешивают в течение 10 мин при 50 С,после чего к ней добавляют 2,0 г3-диэтиламинопропиламина и нагреваютс обратным стеканием флегмы в течение 2 ч. После охлаждения реакционный раствор фильтруют и нерастворимые вещества промывают 20 мл тетрагидрофурана. Фильтрат и промывнойраствор соединяют, затем добавляют100 мл воды и осуществляют экстракцию этилацетатом. Органический слойпромывают водой, высушивают и конденсируют. Осадок очищают посредством хроматографии с использованиемколонки, наполненной силикагелем,применяя в качестве элюента смесирастворителей хлороформ-метанол, и .осуществляют перекристаллизацию изсмеси растворителей бензол-простойэфир, в результате получают 3,1 г1- Ь-(3 -диэтиламинопропил)-карбамоил)-2,4-бис-(3 -метилбензамидо)-бензоИла. Температура плавления этого продукта составляет 133-139 С, выход60,РассчитаНо согласно формулеС Н 6 МОЗ,Ъ: С 72,0; Н 7 3; й 11 2.Найдено,Ъ: С 71,9; Н 7,5; й 11,2.П р и м е р 4. К раствору 3,9 г2,4-бис-(2-метилбензамидо)-бензойнойкислоты в 20 мл пиридина добавляют1,3 г хлористого тионила и растворвзбалтывают. Спустя 5 мин к немудобавляют 4 г 3-диметиламинопропиламина, затем смесь нагревают 1 ч при 70-80 С. Смесь охлаждают, после чего добавляют к ней 40 мл воды и выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, прсЬывают водой и перекристаллизовывают иэ этилацетата, получают 3,7 г 1- й-(3 -диметиламинопропил)-карбамоил -2,4-бис-(2" -метилбензамидо)-бензола. Температура плав( ления продукта составляет 164-165 ОС, выход 78 ЪРассчитано согласно формуле СЯ Оз й, Ъ: С 71,2; Н 6,8; й 11,9.Найдено, Ъ: С 71, 1) Н 6, 9) М 11, 7.П р и м е р 5. Осуществляют процесс таким, как в примере 1, происходит химическая реакция между 3-диметиламино-пропиламином и 2,4-бис- -(2 -метилбензамидо)-бензойной кисло)той, затем к реакционной смеси добавляют воду, в результате осаждают кристаллическое вещество Кристаллы извлекают путем фильтрации, прбмывают водой и перекристаллизовывают из этилацетата, получают 1- й-(3 -диметиламинопропилкарбамоил)-2,4-бис-(2 й-метилбензамидо)-бензол, Выход этогопродукта составляет 63, температураплавления 164-165 С,Рассчитано согласно формулеСв Н 310.й 4) : С 71 2, Н 6 8; й 11 9. 2 ОНайдено,%: С 71,0, Н 6,9; М 11,8.П р и м е р б. Осуществляя процесс как в примере 2, проводят химическую реакцию между 2,4-бис-(2-2,4-бис-(2 -метилбензамидо)-бензол.Выход этого продукта составляет 61,температура плавления 157-158 С.Рассчитано согласно формулеСД НЪ М 40 ю Ъ: С 71,6; Н 7,0; й 11 У 5Найдено,%: С 71,8; Н 7,2, й 11,6.П р и м е р 7. Осуществляют процесс, как в примере 4, проводят химическую реакцию между 3-диметиламино-пропиламином и. 2,4 бис-(бензамидо)-бензойной кислотой, получают 1 в (й-(3 -диметиламинопропил)-карбамоил,4-бис-(бензамидо)-бензол. Выход этого продукта составляет 68,40температура плавления 196-197 оС,Рассчитано согласно формулеСдНЕ МОЭ 1 С 70,3; Н б,4) й 12,6,Найдено,%: С 70,1; Н 6,5; й 12,5.П р и м е р 8 Осуществляя пр - 45цесс, как описано в примере 1, проводят химическую реакцию между 3-диметиламино-пропиламином и 2,4-бис-(41-метилбензамидо)-бензойной кислотой. После охлаждения реакционнойсмеси к ней добавляют воду, в осадок.выпадают кристаллы. Эти кристаллыизвлекают путем фильтраций, промывают водой, высушивают и перекристаллизовывают из смеси растворителей хлороформ-диэтиловый эфир, получают. 1- 55 - И-(3 -диметиламинопропил)-карбамоил 1-2,4-бис-(4 н-метилбензамидо)-бенэол, Выход этого продукта составляет 53, температура плавления 195- 19 бС. еОРассчитано согласно формулеС 1 ЬН 31 й 03,: С 71,2) Н 6,8; и 11,9.Найдено,Ъ: С 71,1) Н 6,9; М 11,8. П р и м е.р 9. Осуществляют процесс, как в примере 3, проводят химическую реакцию между 2,. 4-бис- (2- -метокси-метилбензамидо)-бензой-. ной кислотой и 3-диметиламино-пропиламином,полученный продукт пере-кристаллизовывают из бензола, получая 1-(й-(3 -диметиламинопропил)- -карбамоил(-2,4-бис-(2 й-метокси- -метилбензамидо)-бензол. Выход этого продукта составляет 59, температура плавления 127-129 СС.Рассчитано согласно ФормулеОН М 405, С 67 7) Н б 8 й 10Найдено,Ъ: С 67,7) Н 6,8; М 10,4.П р и м е р 10. Осуществляют процесс, как в примере 1, протекает химическая реакция между 3-диметиламино-пропиламином и 2,4-бис-(3 -ме тилбензамидо)-бензойной кислотой, После завершения реакции к реакционной смеси добавляют воду, в результате чего .происходит осаждение кристаллов, Кристаллы извлекают путем фильтрации, промывают водой и перекристаллизовывают из смеси растворителей хлороформ-диэтиловый эфир, получают 1- й-(3 -диметиламинопропил)- )-карбамоил 1 -2,4-бис-(3)-метилбензамидо)бензол. Выход продукта составляет 61, температура плавления 172- 173 С.Рассчитано согласно формуле С 28 Н М,05,: С 71,2; Н 6,8; й 11,9.Найдено Ъ: С 71 4; Н 6 7; й 11 7. 1. Способ получения й-замещенныхамидов 2,4-бис-(бензамидо)-бензойнойкислоты общей формулыЧ Х Х у) (1)СОНН-А-йГй1где А = "(СН)-, - (СН) 3- рйи В имеют одинаковйе или разные значения - алкилС С,Х и У имеют одинаковые или разные значения - метил илизевтоксигруппа,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что2,4-дибензамидобензойную кислоту общей формулы 1 Х Х Ч СОНИ (ТИСО- (н) СООНТираж 443 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Заказ 514/3 Филиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул. Проектная, 4 где й ,В,А имеют указанные значения, в присутствии конденсирующего агента в среде органического растворителя при. молярном соотношении кислоты (1) и диамина (1, равном 1:1-7.2. Сйособ по п. 1, о т л и ч а ю - щ и. й с я тем, что в качестве конденсирующего агента используют хлор- окись фосфораили треххлористый фосфор, или четыреххлористый кремний, или хлористый тионил, или пятихлористый фосфор, или дициклогексилкарбоди.имид. 3. Способ по и. 1, о т л и ч а ю - щ и Я с я тем, что в качестве органического растворителя используют тетрагидрофуран, или диоксан, или ацетонитрил, или бензол, или ксилол, или толуол, или пиридин, или диметилформамид, или триэтиламин, или их смеси. Источники информации,принятые во внимание при экспертизе 10 1, Заявка ФРГ 9 2414799,кл. 12 О, 16/00, 1974.