Способ получения 5-ароил-1, 2-дигидро-3 -пирроло 1, 2 пиррол-1-карбоновой кислоты

( 9) ( а(ЮС 070 ЕТЕНИЯ АТЕМ низший С -Са ал одор гд ил,одор д, низший С изший С(-С фтор, бром, кщая группа - , мета- или г С, - аллкоксил ил,хлор и это находитс пара-поор ложен и й с я тем, чтоей формулы ича слоты СООг И 0 где Ки КгЕ з - щелобрабатываюттой,Г 3.,0 10 ОСУДАРСТВЕННЫИ КОМИТЕТ СССРО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ ОПИСАНИЕ(54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕ;НИЯ 5 - АРОИЛ,2-ДИГИДРО- ПИРРОЛС 11, 2-а 1-ПИРРОЛ-КАРБОИОВОЙ КИСЛОТЫ, общей формулы еют указанные значения,ной металл,минеральной кислоИзобретение относится к получению новых производных пиррол-карбоновых кислот, обладающих противовоспалительными, жаропонижающими и болеутоляющими свойствами,5В литературе широко описано получение органических кислот взаимодействием солей соответствующих кислот с минеральной кислотой 1 .Целью изобретения является разра ботка на основе известного метода способа получения новых соединений с новой кольцевой структурой, обладающих ценными фармакологическими свойствами. 15Поставленная цель достигается способом получения 5-ароил,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-с 1)-пиррол- -карбоновой кислоты общей формулы 20 ОООН ( низший С, -Сал - низший С 1-Салший С 1-С алкоксил, р, бром, при этом3 я группа находится мета- или пара-подород кил,- водород, кил, низ ор, фт мещающ в ортоложении,ющимся в том, что сой формулыВ кисл аклю ы об где К н имеют указанные К 3 - щелочнои металл, .обрабатывают минеральной кислотой.Согласно данному способу соли формулы (11) подвергают взаимодействию в неочищенном вьщеленном виде или в виде раствора, полученного при щелочжных эфиров соответо стехиометрическимстехиометрическимдля вьщеления свормулы (1), Растворгидролиз л ствующей кисЛ эквивалентом избытком кис бодной кисло оты сили лоты ты фонный лочном о ли, получе ри. щкис той, Раствор, 55 эбыток основаь нейтрализокак свободная лизе, реаги как правило ржит и но быт ия, которо вано кислотои д того,211 1кислота формулы (1) будет высвобождена дополнительной кислотой.Соответственно в этом случае должно использоваться достаточное коли - чество кислоты для высвобождения всей свободной кислоты формулы (1).Обычно применяют разбавленную минеральную кислоту, такую,как разбавленную соляную, фосфорную, азотную или серную кислоту.Температура реакции обычно находится в диапазоне О-бОаС, предпочтительно проводить реакцию при температуре окружающей среды.Исходный материал обычно растворя,ют в инертном органическом растворителе, таком как низшие алифатические спирты, вода или их смесь, в частности в водном метаноле или этаноле.Эти же растворители могут использоваться, если соль формулы (11) не вьщеляют, а используют для реакции на месте.Соединения формулы (1) и их изомерные (1)-кислоты являются полезными противовоспалительными и болеутоляющими веществами. Кроме того, они препятствуют образованию тромбов и способствуют растворению фибрина, а также являются релаксантами гладкой мускулатуры. Эти соединения могут применяться как в профилактических,так и в терапевтических целях.Соедине ния формулы (1) и их из омерные ( Й)-кислоты являются также релаксантами маточно-гладкой мускулатуры.П р и м е р 1. Раствор 33 б мг изопропил-п-толуоил,2-дигидро-ЗН- -пиррол-(1,2-а)-пиррол-карбоксилата в 10 мл метанола обрабатывают раствором 690 мг карбоната калия в 5 мп воды, Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 30 мин охлаждают и выпаривают досуха и вьщеляют калиевую соль 5-п-толуол,2-дигидро-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол-карбоновой кислоты формулы (11),Полученный остаток растворяют в10 мп 107.-ного водного раствора соляной кислоты и 50 мп воды и смесь экстрагируют этилацетатом (2 х 50 мл) Соединенные экстракты высушивают под сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении. После кристаллизации остатка из,смеси этилацетат-гексил получают 238 мг (897) 5- -и"толуоил,2-дигидро-ЗН-пиррол-(1,2-а) -пирроч- карбононой кислотл 1,К=Н, Р =и-СН , т.пл. 182-183 С,П р и и е р 2. Раствор 250 мгизопропип- п-толуоил,2-дигидро-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пирроп-карбоксилата в 8 мл метанола обрабатывают ватмосфере азота раствором 200 мггидроокиси натрия в 1 мп воды, поддерживая реакционную смесь при комнатной температуре 1,5 ч. Затем метанол отгоняют при пониженном давлении, оставшийся щелочной растворразбавляют 5 мл воды и экстрагируютэфиром для удаления всех неомыляемыхпродуктов. Водный раствор содержит 15натриевую соль 5-п-толуоил - 1,2-дигидро-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол--карбоновой кислоты.Водный раствор, полученный описанным образом, подкисляют 10 Ж-ной 20соляной кислотой и экстрагируюттрижды этилацетатом. Соединенныеэкстракты выпаривают и высушиваютдосуха при пониженном давлении, остаток кристаллизуют из. смеси этилацетатгексил и получают 5-п-толуоил,2-дигидро-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол-карбоновую кислоту, идентич-ную продукту, полученному в примере 1. 30П р и м е р 3. После гидролиза изопропиловой группы сложногоэфира по методике, описанной в примерах 1 и 2, получают следующие соли: натрий 5-бензоил,2-дигидро-ЗН-карбоксилат, калий 5-о-пропилбензоил,2-дигидро-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол-.1-карбоксилат, калий 5-п-метоксибензоил,2-дигидро-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол-карбоксилат; натрий 5-п-этоксибензоил,2-дигидро-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол-карбоксилат, натрий 5-о-хлорбензоил,2-дигидро-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол"карбоксилат; натрий 5-м-хлорбензоил,2-дигидро-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол-карбоксилат 1 калий 5-и-хлорбензоил,2-дигидро-,ЗН-пиррол-(1,2"а)-пиррол-карбоксилатф натрий 5-м-бромбензоил,2-дигидро-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол-карбоксилат и калий 5-п-бромбензоил,2-дигидро-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пирролкарбоксилат,Из солей, полученных в соответствии с описанной методикой приготовления, были получены следующие свободные кислоты способами, описаннымив примерах 1 и 2: 5-бензоил,2-дигидро-ЗН-пиррол-(1,-а)-пиррол-каробоновая кислота, т.пл. 160-161 С 5-о-толуоил,2-дигидро-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол-карбоновая кислота,масло; 5-м-толуоил,2-дигидро-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол-карбоноваякислота, т.пл, 144-145 С; 5-и-этилабе нз оил, 2-ди гидро-ЗН-пир рол- (1, 2-а)-пиррол-карбоновая кислота,5-о - пропилбензоил,2-дигидро в ЗН-пиррол-(1,2-а)-пирролкарбоноваякислота 5-м-бутилбензоил - 1,2-дигидро-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол.-карбоновая кислота, 5-о-метоксибензоил - 1,2-дигидро в ЗН в пиррол в (1,2 - а)-пиррол - 1-карбоновая кислота; 5-и в метоксибензоил,2-дигидро-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол-карбоновая кислота,т.пл. 187-187,5 С, 5-и-этоксибензоо.,ил,2-дигидро-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол- карбоновая кислота, т.пл.169,5-170 С; 5-м-этоксибензбил,2 о-дигидро-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол-карбоновая кислота, т,пл. 155-156 С5-п-изопропоксибензоил,2-дигидро - ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол-карбоновая кислота, т.пл. 157-158 С; 5-о-хлорбензоил,2-дигидро-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол-карбоновая кислота;5-м-хлорбензоил,2-дигидро-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол-карбоновая кислота, т.пл. 180-181 С; 5-п-хлорбенозоил,2-дигидро-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол-карбоновая кислота, т.пл.201,5-202,5 С; 5-о-фторбензоил,2-дигидро-ЗИ-пиррол-(1,2-а)-пиррол-карбоновая кислота; 5-п-фторбензоил,2-дигидро-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол-карбоновая кислота, т.пл,179,5-80,5 Сф 5-м-бромбензоил,2-дигидоро-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол-карбоновая кислота; 5-п-бромбензоил,2-дигйдро-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол-карбоновая кислота.П р и м е р 4. Раствор 500.мгизопропил-п-толуоил,2-дигидро-метил-ЗН-пиррол-( 1,2-а)-пиррол-карбоксильная в 15 мл метанола обрабатлвают раствором 1,05 г карбоната калия в 8 мл воды. Реакционную1151211 Составитель И,БочароваРедактор Л,Алексеенко Техред О.Ващишина Корректор А.Обручар Заказ 2189/47 Тираж 384ВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д,4/5 Подпис ное Филиал ПП 1 "Патент", г,ужгород, ул.Проектная, 4 смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 30 мин, охлаждают и выпаривают досуха.Остаток, содержащий сырой продукт калиевой соли, растворяют в 10 мл 103-ного водного раствора соляной кислоты и 50 мл воды и полученную смесь экстрагируют этилацетатом1 О (350 мп). Соединенные экстракты высушивают над сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении, в результате получают 5-п-толуоил,2-дигидро-б-метил-ЗН-пир 15 рол-(1,2-а)-пиррол-карбоновую кислоту (1); (К=СН 5, К 1=п - СН 5), т.пл. 187 С. Аналогичным образом получают соответствующие свободные кислоты: 5- -бензоил,2-дигидро-б-метил-ЗН-пиррол-(1,2-а) - пиррол-карбоновая кислота, т.пл. 169 С; 5-о-толуоил,2- -дш идро - 6-метил - ЗН-пиррол-(1, 2-а) - -пиррол-карбоновая кислотаф, 5-м 25 -толуоил,2-дигидро-б-метил-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол-карбоновая кислота, 5-п-этилбензоил,2-дигидро- -метил-ЗН-пиррол-(1,2-а)-.пиррол- -карбоновая кислота; 5-о-пропилбен зоил,2-дигидро-б-метил-ЗН-пирролв(1,2-а)-пиррол- карбоновая кислота, 5-м-бутилбензоил - 1,2-дигидро-б-ме - тил-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол-карбоновая кислота, 5-о-метоксибензоил -1,2-дигидро-метил-ЗН-пиррол-(1,2- -а)-пиррол-карбоновая кислота; 5- -п-метоксибецзоип,2-дигидро-метил-ЗН-пиррол в (1,2-а) - пирролкарбоновая кислота, т.нл. 182"С; 5-п-этоксибензоил,2-дигидро-б-метил-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол-карбоновая кислота, 5-п-изопропоксибензоил,2-дигидро-б-метил-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пирров-карбоновая кислота, 5-о-хлор-, 45 бензоил,2 - дигидро-метил-ЗН в пиррол-(1,2 - а)-пиррол-карбоновая кис,пота, 5-м-блорбензоил,2-дигидро - 6: