Способ получения сложных эфиров полимерных спиртов

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик н 99369(511 М Кл з С 08 Е 8/14 Государственный комитет СССР по делам изобретений н открытнй(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ ПОЛИМЕРНЫХСПИРТОВ Изобретение относится к химии полимеров, а именно к способу получения сложных эфиров полимерных спиртов, которые применяют в качестве промежуточных продуктов в пептидном синтезе.Известен .способ получения сложных эфиров полимерных спиртов путем вза имодействия карбоновых кислот с полимерными спиртами в присутствии кон-денсирующего агента, в качестве которого используют дициклогексилкарбодиимид. Реакцию проводят при 20 фС в течение 168 ч. В качестве полимерных спиртов используют оксиметилированный сопдлимер стирола с дивинилбензолом и полиэтиленгликоли 1.Недостатком этого способа являетсядлительность процесса и невысокий вькод конечного продукта.Наиболее близким к предлагаемому по технической сущности и достигаемым результатам является способ получения сложных эфиров полимерных спиртов путем взаимодействия карбоновых кислот с полимерными спиртами в среде .25 безводного апротонного растворителя в присутствии конденсирующего агента. В качестве конденсирующего агента используют карбонилдиимидазол. Реакцию проводят при 20 ОС в течение 40 ч 30 едицинской химии АМН СССР Н качестве полимерного спирта используют сефадекс 1 Л 2),Недостатками этого способа являются длительность процесса н низкийвыход конечного продукта, величинакоторого составляет 20-30,Целью изобретения является ускорение процесса и увеличение выходаконечного продукта.Поставленная цель достигается темчто согласно способу получения сложных эфиров полимерных спиртов путемвзаимодействия карбоновых кислот сполимерными спиртами в среде безводного апротонного растворителя в присутствии конденсирующего агента в качестве конденсирукхцего агента используют ди-трет,-бутилпирокарбонат ивзаимодействие проводят в присутствиитретичного амина.Реакцию проводят при комнатнойтемпературе в течение 16-20 ч приперемешивании. Ди"тре-бутилпирокарбонат (Вос 0) используют в количестве 1,5-2 моля на 1 моль реагирующихвеществ. При этерификацни первичныхгидроксильных групп в качестве третичного амина используют пириднн,а для этерификации втбрнчных гидроксильных групп 4-днметнламннопири 979369дин. В качестве полимерных спиртов используют оксиметилированный сополимер стирола с дивинилбензолом, полиэтиленгликоль, сефадекс, сшитые сополимеры оксиэтилметакрИлата - сфероны, В качестве карбоновых кислот 5 используют любые карбоновые кислоты, в т.ч. И-защищенные аминокислоты.П р и м е р 1, К суспензии 9 г сополимера стирола с 1 дивинилбензола, содержащего "ф 1 м-экв.оксиметильных групп на 1 г геля, в 30 мл бензола добавляют раствор 10 мМ Вос-Ь- фенилаланина в 20 мл ацетонитрила, 3 мл ВОС 10 и 1 мл пиридина, Суспен зию перемешивают 3 ч и оставляют на 16 ч при комнатной температуре (" 17 О С). Затем добавляют,5 мл ВосО и перемешивают еще 6 ч, полимер промывают этилацетатом (3 раза по 20 мл ), эфиром и высушивают. Пробу смолы гидролизуют в смеси концентрированной соляной й пропионовой кислот ( 1 1,16 ч110С ) и н гидролизате определяюТ содержание фенилаланина реакцией с нингидрином. Находят 0,53 мМ фенилаланина на 1 г полимера. Выход 47,7, 9,5 г синтезированного Вос- - фенилаланин-полимера промывают смесью хлороформа с уксусной кислотой , 30 мл 1 М раство ра соляной кислоты в уксусной кислоте, смешивают с 30 мл 1 М соляной кислоты в уксусной кислоте и смесь перемешивают 1 ч. Полимер отфильтровывают, промывают уксусной кислотой, 35 хлороформом, 10-ным раствором триэтиламина в хлороформе (дважды по 25 мл), хлороформом, смешивают с 3 г Вос-Р-фелилаланина в 30 мл хлористого метилена, добавляют раст вор 2 г дициклогексилкарбодиимида в 5 мл хлористого метилена и смесь перемешивают 3 ч. Полимер отфильтровывают, промывают хлористым метиленом, хлороформом, спиртом (трижды по 25 мл 45 и эфиром и высушивают.2 г пептидилополимера( 1 мИ пептиа) суспендируют в 10 мл метилового спирта, добавляют 0,4 мл триэтиламина и смесь перемешивают 16 ч, Полимер отфильтровывают, промывают метанолом, фильтрат упаривают и в остатке получают неочищенный кристаллический метиловый эфир Вос-Р-Фенилаланин-Ь-феилаланина(0,5 г). Сырой продукт раст оряют в этилацетате, промывают водой 1 ИКСОэ водой,10-ной лимоннойкис лотой, водой, раствором ЯаС 1 и нысушивают Ма 504 . Этилацетат упаривают в вакууме, кристаллический остаток ф растирают в смеси эфира с петролейным эфиром, отфильровывают, промыва- ют гексаном, высушивают и получают 0,35 г 0,82 мМ метнлового эфираВос-П-фенилаланил-Ь-фенилаланина. 65 П р и м е р 2. 7,5 г полиэтилен гликоля ( ПЭГ) с молекулярной массой 3000 С 5 г-экв гидроксильных групп) растворяют в 30 мл теплого диметилформамида ( ДМФЛ ) и часть растворителя (10 мл) отгойяют в вакууме при 40 С. К остатку, охлажденному до 15 С, добавляют раствор 2,5 г (8,2 мМ) Вос-триптофана в 10 мп ДМфА, 0,4 мл пиридина и 2,5 мл Вос О и смесь перемешивают до прекращения выделения газа 48 ч) Затем большую часть растворителя отгоняют в вакууме при 40 Ц, вязкий остаток растирают в 75 мп эфира, смесь выдерживают в холодильнике до полной кристаллизации осадка, кристаллическую массу отфильтровывают, многократно промывают эфиром и высушивают. Получают 8,0 г полимера с содержанием триптофана 0,5 мМ/г, Выход 45,7.П р и и е р 3, 10 г сефадекса ,ЬНпромывают на фильтре изопропиловым спиртом, хлороформом, бензолом,эфиром и высушивают.Раствор 2,5 г (10 мМ) гидрата И- трет;бутилоксикарбониллейцина в 30 мл этилацетата высушивают Мд 504 и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 20 мл бензола и смешивают с 10 г промытого сефадекса. К смеси добавляют 3,0 мл (13 мМ) Вос О; 0,8 мз пиридина и 50 мг 4"диметилайинопиридина и умеренно встряхивают 5 ч. Добавляют 10 мл бензола и встряхивают еще 16 ч. Затем полимер отфильтровывают, промывают бензолом и эфиром (трижды по 20 мл) и высушивают в вакууме. Навеску сухого геля (50 мг) выдерживают в 3 мл 1 М раствора толуолсульфокислоты н уксусной кислоте 1,5 ч, гель отфильтровывают, промывают спиртом, хлороформом, 10-ным раствором триэтиламина в хлороформе, хлороформом, 5-ным раствором пикриновой кислоты в смеси хлороформа с диоксаном (1:1), отмывают избыток пикриновой кислоты спиртом, пикрат разрушают раствором триэтиламина и спектрофотометрически определяют содержание пикриновой кислоты н фильтрате, которое соответствует содержанию аминокислоты на Полимере, Находят содержание лейцина 0,6 мМ на грамм полимера, Выход 60. П р и м е р 4. К суспензии 5 г сферона Рн 10 мл бенэола добавляют 0,6 г (2,6 мМ) Вос-.К-аминокапроновой кислоты, 0,3 мл пиридина и 0,7 мл ВосО и смесь встряхивают 3 ч добавляют еще 0,4 мл Вос О и встрякивают 5 ч. Полимер отделяют, промывают бензолом, спиртом, эфиром и нысушивают. Получают 5,6 г Вос-Е-амино-, капроил-сферона с содержанием аминокислоты 0,3 мМ/г. Выход 57,7.979369 конечного продукта, в качестве конденсирующего агента используют дитрет-бутилпирокарбонат и взаимодействие пРоводят в присутствии третичногоамина.5 Формула изобретения Способ получения сложных эфиров полимерных спиртов путем взаимодействия карбоновых кислот с полимерными 10 спиртами в среде безводного апротонного растворителя в присутствии конденсирукщего агента, о т л и ч а юц и й с я тем, что, с целью ускорения процесса и увеличения выхода 15 Составитель Л, Валуев Редактор М. Петрова Техред А.Ач Корректор В. ПрохненкоЗаказ 9271/2 Тираж 514 ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Б, Раушская наб д. 4/5Подписное Филиал ППП Патент , г. Ужгород, ул. Проектная,Таким образом, изобретение позволяет ускорить процесс получения сложных эфиров полимерных спиртов и увеличить выход конечного продукта. Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Патент ФРГ Р 2360794,кл. С 07 С 103/52, опублик. 1973.2. Билибин А.Э., Власов Г.П.Получение аминоацетил-сефадексов и использование п-толуолсульфокислоты дляопределения их емкостей. ")журналобцей химии", 1973, т.43, 9 8,с.1844