Способ получения n-галогеналкил-n-нитрозокарбамоилазида

/23-046 Гасударственный комнт СССР по делам изобретений и открытийнь 41 бликовано 07.11.82 Дзюллта опубликования описан 7. 11,Иностранард Айзенбранд(фРГ) ец 72) Автор изобретения Иностранная фирмаейчес Кребсфоршунгсцентрум" . (ФРГ) 71) Заяви(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ М-ГАЛОГЕНАЛКИЛ- М-НИТРОЗОКАРБАМОИЛАЗИД исходит толь-нитрозосоединенийко в тех случаях, когзаместителя в положенстерицеский контрольнитрозогруппу в опредние. Однако селективнние не эффективно прирического контроля. пол а геометрия и 3 создает к направляет ленное положе нитрозирова Н 01- Н 2,- СН - л --М утствии сте обретение относится к способу ения М-галогеналкил- М-нитрозомоилаэида общей формулы 50где На Р-С Р; Г,который используется в качестве исходного продукта для получения дву". замещенных нитрозомочевин, которые используются для обработки экспериментальных и клинических опухолей.Несимметричные 1,3-двуэамещенные М-нитрозомочевины получают селективным нитрозированием определенного атома азота мочевины, например атома азота, содержащего 2-хлорэтильную группу в случае асимметрично замещенных гомологов нитрозомочевины. Нитрозирование в неразбавленной муравьиной кислоте 1 3 приводит к тому, что образование 1-(2-хлорэтил)Селективное нитрозирование достигается применением в качестве исходного материала для получения двузамещенных нитрозомочевин М-замещенного алкила М -нитрозокарбамоилаэида ти па М-галогеналкил-М-нитрозокарбамоилазида, в частности М-(2 -галогенэтил)-М-нитрозокарбамоилаэид, преимущественно М-(2 -хлорэтил)-соединение, и М-(2 -фторзтил)-соединение,.которые получают одностадийным способом и без применения-пиридина из соответствующего карбамоилаэида, полученно го взаимодействия соответствующего изоцианата с активированным аэидом натрия..-.)М 01 Н 2 йй ЮН13 обрабатывают четырехокисью азота в инертном растворителе при температуре от -20 до ОС.П р и м е р 1. Получение 2-хлорэтилкарбамоилазидаРаствор 2-хлорэтилйзоцианата (0,2 моль) в 100 мл бензола медленно добавляют к перемешанному раствору активированного азида натрия (0, 2 моль) в 100 мл соляной" кислоты (133), температура которого 0 С. Двухфазную реакционную смесв перемешивают 4 ч при 0 С, после чего водную фазу удаляют, 2-хлорэтилкарбамоилазид кристаллизируют из смеси бензол - петролейный эфир. Выпадают кристаллы .в виде игл белого цвета. Выход продукта 881, т,пл. Й 9,6-50,2 С.Строение вещества подтверждено данными ЯИР"спектра.П р и м е р 2. Получение М-(2- хлорэтил)-М -нитрозокарбамоилазида. Четырехокись азота (0,3 моль) медленно добавляют к суспензии безводного ацетата натрия (0,6 моль) в 300 мл тетрахлорметана при -1 ОфС. После нагревания до ОфС медленно, постоянно помешивая.при помощи шпателя,добавляют 2-хлорэтилкарбамоилазид (0,2 моль). При этом образовывается белый осадок (АсОН) . Через 15 мин реакционную смесь выливают в ледяную воду. Отделенную органическую Фазу дважды экстрагируют с помощью 50, мл холодного раствора МаНСО (одномолярный) и потом промывают два раза по 50 мл ледяной воды, насыщенной МаС 1, затем сушат безводным сульфатом нитрия.М-(2 -хлорэтил)"М-нитрозокарбамо илазид не изолируют, так как он взрывоопасен. ЯИР-спектрографическое исследование СС Р,-раствора (в соответствии со стандартом ТИЗ) показывает полное отсутствие МН-сигнала, а также показывает, что проба является типичной для АВр-системы нитрозированной 2-хлорэтиламиновой 019 4группы: д= 3,5 ч. на млн. (т 2 Н,: -СН-М -МО); Й, 15 ч. на мпн (с, 2 Н,С Г-СН-), Раствор должен быть повозможности холодным, например глубо%ко охлажденным, так как при постоянной комнатной температуре направленная в сторону сильного поляпсевдотриплетная линия постепенноисчезает и одновременно появляется1 в новая псевдотриплетная линия, середина которой проходит при д=3,87. ч.на млн. Это спектральное изменение,которое заканчивается через 18 чпроисходит из-за термически индуциро 1 ванной перегруппировки соединения,происходящей, вероятно, вследствиемиграции 1,3-азида к диазоэфиру отазидокарбоновой кислоты. Если температура раствора -30 С, то такогоявления не наблюдается.П р и м е р 3. 2-фторэтилкарбамо.илазид получают аналогично 2-хлорэтилкарбамоилазиду,Выход 63, т. пл. ниже комнатнойтемпературы, Й Г 0,82, однородный.П р и м е р 4, М-(2-фторэтил)-М-нитрозокарбамоилазид получают аналогично примеру 1, применяя в качестве растворителя пентан/эфир/СНСКГ 0,95; однородный.П р и м е р 5,. Получение М-(2 -хлор.этил-М-нитрозокарбамоилазида.Четырехокись азота (0,3 моль) прибавляют медленно к суспензии из безводного ацетата натрия (0,6 моль) в300 мл тетрахлоруглерода при -10 С.После охлаждения до -20 С к раствору прибавляют медленно при перемешивании 2-хлорэтилкарбамоилазид, Образуется белый осадок (АсОН). Через90 мин реакционную смесь вливают вледяную воду. Отделенную органичес-.кую фазу экстрагируют дважды 50 млхолодного раствора МаНСОЗ(1 моль),а затем промывают до нейтральной реакции два раза по 50 мл ледяной насыщенной МаС водой, Затем высушивают безводным сульфатом натрия. М-(2-хлорэтил) -М-нитрозокарбамоилазида неф выделяют, поскольку он потенциальновзрывоопасен.ЯИР-спектроскопическое исследование раствора СС 0(внутренний стандартный ТИ 5) показывает полное отсутствие сигнала МН и показывает образец, который является типичным длясистемы АВ нитрозированной 2-хлорэтиламиногруппы: д =3,50 ч. на млн.(т 2 Н, -СН-й-МО); 4,15 ч. на млн.И, 2 Н ,СЕ-СН;-).формула изобретениябпособ получения й-галогенал .". кил-Й -нитрозокарбамоилазида общей формулы (1)где Най-СЙ; г,973019 бо т л и ч а ю щ и й с я тем, что галогеналкилкарбамаилазид общей Форму-.лы 11О г на 1- 6 йян 2 зн - Язгде Наб имеет указанные значения,10обрабатывают четырехокисью азота винертном растворителе при температу-,ре от -20 до ООС.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1.ЛоЬпяйоч; -1. Иед. СЬеа, 1966,1 з ф 9, с. 892-911.Составитель В. ЖидковаРедактор Л, Пчелинская Техред С,мигунова Корректор Л, ГриценкоШи4 е 4 ве а т 1 юЗаказ 8550/50 Тираж 445 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Иосква. Ж, Раушская наб., д. 4/5Ш а авфилиал ППП "Патент", г. Ужгород,.ул, Проектная, 4