1s, 3r-2, 2-диметил-3-(2-метил-2-оксипропил) циклопропанкарбонитрил в качестве промежуточного соединения в синтезе пиретроидного инсектицида-дельтаметрина и способ получения промежуточного соединения

1S,3R-2,2-ДИМЕТИЛ-3-(2-МЕТИЛ-2-ОКСИПРОПИЛ)ЦИКЛОПРОПАНКАРБОНИТРИЛ В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНОГО СОЕДИНЕНИЯ В СИНТЕЗЕ ПИРЕТРОИДНОГО ИНСЕКТИЦИДА-ДЕЛЬТАМЕТРИНА И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОМЕЖУТОЧНОГО СОЕДИНЕНИЯ.
1. IS, 3R-2,2-Диметил-3-(2-метил-2-оксипропил)циклопропанкарбонитрил формулы I

в качестве промежуточного соединения в синтезе пиретроидного инсектицида дельтаметрина.
2. Способ получения IS, 3R-2,2-диметил-3-(2-метил-2-оксипропил)циклопропанкарбонитрила формулы I

отличающийся тем, что кетонитрил формулы II

обрабатывают трет-бутилнитритом в метанольном растворе метилата натрия при нагревании при молярном соотношении кетонитрил: третбутилнитрит: метилат натрия, равном 1 : 1 : 1,2, полученный при этом оксим формулы

обрабатывают пятихлористым фосфором при охлаждении до 0 - плюс 5^oС, образовавшийся при этом соответствующий динитрил формулы

обрабатывают избытком хлористого водорода в метанольном растворе при комнатной температуре с получением эфира формулы

который обрабатывают метилмагнийиодидом, полученным in situ.

Изобретение относится к новому химическому соединению - 1S,3R-2,2-диметил-3-(2-метил-2-оксипропил)циклопропанкарбо-нитрилу формулы I
который может найти применение в качестве промежуточного соединения в синтезе пиретроидного инсектицида дельтаметрина и к способу получения промежуточного соединения I.
Целью изобретения является изыскание нового оксициклопропанкарбонитрила для синтеза пиретроидного инсектицида-дельтаметрина - и разработка нового способа получения промежуточного соединения I, который осуществляют по более простой технологии по сравнению со способом получения известного промежуточного соединения для синтеза дельтаметрина.
П р и м е р 1. Получение кетонитрила из 3-карена.
10 г (+)-3-карена, выделенного при ректификации соснового скипидара и имеющего [ ]_D²⁵ + 15,6^o (в чистом виде), растворяют в 25 мл хлористого метилена, охлаждают до минус 10^оС и, поддерживая температуру минус 10-0^оС, при перемешивании пропускают ток хлористого нитрозила до исчезновения карена (контроль - тонкослойная хроматография на пластинках "Силуфол" при элюировании петролейным эфиром, после опрыскивания концентрированной серной кислотой карен (II) проявляется в виде оранжевого пятна с R_f = 0,8). После этого, поддерживая температуру в указанном интервале, при перемешивании к реакционной смеси прибавляют сначала 100 мл метанола, затем 40 мл 33%-ного водного раствора диметиламина. Реакционную массу оставляют самопроизвольно нагреваться до комнатной температуры, после чего кипятят до растворения осадка (около 20 мин). После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры органический слой отделяют, промывают его насыщенным водным раствором хлористого натрия (30 мл), сушат безводным сульфатом натрия (5 г), упаривают в вакууме и получают 13,3 г (86% от теоретического) оксима 3-N, N-диметиламинокаран-4-она формулы
в виде желтоватого масла, кристаллизующегося при стоянии. Перекристаллизация из метанола дает аналитический образец с т.пл. 118^оС и [ ]_D²⁵ + 104,6^о (с 12,1, хлороформ).
К раствору 6 г указанного аминооксима в 40 мл хлороформа добавляют 3 г измельченного карбоната натрия и при интенсивном перемешивании при комнатной температуре по каплям прибавляют 4 мл уксусного ангидрида. После прибавления всего количества уксусного ангидрида реакционную смесь выдерживают при перемешивании около 1 ч, после чего фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме водоструйного насоса на водяной бане, остаток нагревают в вакууме (остаточное давление 5 мм рт.ст., температура бани 100^оС) в течение получаса для удаления диметилацетамина и получают 4,5 г (выход 96%) в расчете на аминооксим и 81% в расчете на 3-карен кетонитрила формулы

П р и м е р 2. Получение оксинитрила (I) из кетонитрила (II).
К раствору 20 г указанного кетонитрила прибавляют 12,6 г трет-бутилнитрита и 50 мл 3М раствора метилата натрия, реакционную массу нагревают до 50^оС и оставляют самопроизвольно охлаждаться. Через 15 ч метанол упаривают в вакууме при температуре бани не выше 60^оС. К остатку прибавляют 100 мл воды и экстрагируют эфиром (2 х 30 мл). Водную фазу подкисляют 1М раствором соляной кислоты до рН 1-2 и экстрагируют продукт эфиром (50, 30 мл). Объединенный эфирный экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат безводным сульфатом магния и после удаления растворителя получают 21 г оксима формулы
в виде бурого вязкого масла, кристаллизующегося при стоянии. Аналитический образец получают перекристаллизацией сырого продукта из эфира - гексана, т.пл. 87^оС.
Найдено, %: С 61,8; Н 7,3; N 14,4.
С₁₀Н₁₅N₂O
Вычислено, %: С 62,0; Н 7,3; N 14,5.
ИК (ССl₄): 3570, 3340, 2260, 1700 см^-1.
ЯМР - ¹Н (СДСl₃): 0,89, 1,26, 2,34 с по 3Н.
ЯМР - ¹³С (СДСl₃): 23,24 д, 155,20 с, 197,95 с, 119,31 с, 15,53 т, 23,24 д, 18,85 с, 26,78 к, 16,02 к, 26,56 к.
Масс-спектр, m/z (% ): 177(11), 154(12), 135(12), 108(10), 194(12), 85(13), 83(18), 43(100).
[ ]_D²¹ + 103,5^о (с 4,30, хлороформ).
Указанный сырой оксим в количестве 17,88 г растворяют в 80 мл хлористого метилена и при перемешивании и охлаждении реакционного сосуда в бане со льдом прибавляют 19,3 г пятихлористого фосфора небольшими порциями в течение 20 мин. Полученный раствор разлагают 60 г льда, отделяют водную фазу, органический слой промывают 0,5 н. раствором карбоната натрия, затем насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают безводным сульфатом натрия и после упаривания растворителя получают 12,74 г динитрила формулы
в виде темноокрашенного подвижного масла, кристаллизующегося при стоянии. Аналитический образец получают перегонкой сырого продукта в вакууме (т.кип. 80-90^оС (5 мм рт.ст.) с последующей перекристаллизацией из этилацетата, т.пл. 63^оС.
Найдено, %: С 72,1; Н 7,8; N 21,2.
С₈Н₁₀N₂
Вычислено, %: С 71,6; Н 7,5; N 20,9.
ИК (ССl₄): 2260, 2240 см^-1.
ЯМР - ¹Н (ССl₄): 1,21, 1,27 с по 3Н; 1,34-1,76 м, 2Н; 2,26-2,76 м, 2Н.
ЯМР - ¹³С (СДСl₃): 14,30 д, 117,11 с, 117,03 с, 14,23 т, 24,64 д, 23,30 с, 25,29 к, 15,44 к.
Масс-спектр, m/z (%): 134(42), 133(38), 94(100), 67(67), 41(28).
[ ]_D²¹ + 74,9^о (с 5,16, хлороформ).
Сырой динитрил в количестве 6,67 г растворяют в 40 мл метанола и при охлаждении на водяной бане насыщают раствор сухим хлористым водородом. Реакционную массу оставляют на ночь при комнатной температуре, после чего сливают жидкость с выпавших кристаллов и упаривают метанол в вакууме водоструйного насоса при температуре бани не более 50^оС. Остаток объединяют с полученными ранее кристаллами и размешивают с 30 мл воды. После выдерживания реакционной смеси в течение 20 мин при комнатной температуре продукты реакции экстрагируют 50 мл эфира, водный слой насыщают твердым хлористым натрием и повторно экстрагируют эфиром (2 х 30 мл). Объединенный экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают безводным сульфатом магния и упаривают. Остаток перколируют на силикагеле (элюент - диэтиловый эфир/петролейный эфир 1:1). После упаривания элюата получают 4,58 г эфира формулы
в виде светло-желтого масла. Аналитический образец получают перегонкой сырого продукта (т.кип. 100-110^оС/5 мм рт.ст.) и последующим хроматографированием на силикагеле (элюент - диэтиловый эфир/петролейный эфир 1:1).
Найдено, %: С 62,5; Н 7,6; N 7,9.
С₉Н₁₃NO₂
Вычислено, %: С 64,6; Н 7,9; N 8,4.
ИК (ССl₄): 2240, 1740, 1180-1200 см^-1.
ЯМР - ⁱН (ССl₄): 1,26 с, 6Н; 2,31-2,57 м, 2Н; 3,66 с, 3Н.
ЯМР - ¹³С (СДСl₃): 14,16 д, 118,04 с, 171,36 с, 30,32 т, 25,11 д, 22,94 с, 25,84 к, 15,93 к.
Масс-спектр, m/z (%): 167(3), 135(60), 108(60), 107(100), 94(50).
[ ]_D²¹ + 26,6^о (с 9,97, хлороформ).
Указанный сырой эфир в количестве 1,5 г растворяют в 10 мл абсолютного эфира. Полученный раствор прибавляют по каплям при перемешивании к 30 мл 1М раствора реактива Гриньяра. Смесь перемешивают 4 ч при комнатной температуре, после чего прибавляют 20 мл воды. После разложения избытка реактива Гриньяра к смеси прибавляют 30 мл 1М раствора соляной кислоты, перемешивают до растворения осадка и отделяют эфирный слой. Водный слой насыщают твердым хлористым натрием и экстрагируют эфиром. Объединенный эфирный экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают безводным сульфатом магния и после упаривания растворителя получают 1,47 г оксинитрила формулы I в виде желтоватого масла. Выход продукта I в расчете на кетонитрил 49%.
Аналитический образец оксинитрила (I) получают хроматографированием сырого продукта на силикагеле (элюент - диэтиловый эфир).
Найдено, %: С 71,0; Н 10,1; N 8,1.
С₁₀Н₁₇NO
Вычислено, %: С 71,8; Н 10,3; N 8,4.
ИК (ССl₄): 3620, 2240 см^-1.
ЯМР - ¹Н (СДСl₃): 1,17 с, 6Н; 1,22, 1,26 с, по 3Н; 1,57 д, 2Н; 2,62 с, 1Н.
ЯМР - ¹³С (СДСl₃): 26,35 д, 38,90 т, 70,45 с, 119,29 с, 14,24 д, 23,05 с, 26,40 к, 16,59 к, 29,17 к, 28,79 к.
Масс-спектр, m/z (%): 92(27), 82(30), 59(100), 56(21), 43(53), 41(22).
[ ]_D²¹ - 2,2^о (с 6,16, хлороформ).
П р и м е р 3. Получение лактона формулы
O из оксинитрила формулы I.
К раствору 0,16 г оксинитрила (сырой продукт из примера 2) в 2 мл этанола прибавляют раствор 0,75 г едкого кали в 2 мл воды. Смесь кипятят с обратным холодильником 24 ч, после чего подкисляют 1М раствором соляной кислоты до рН 1-2, насыщают твердым хлористым натрием и экстрагируют эфиром (2 х 30 мл). Объединенный экстракт упаривают, к остатку прибавляют 10 мл 10% -ного раствора едкого кали. Щелочной раствор промывают эфиром (2 х 10 мл), подкисляют 1М раствором соляной кислоты и экстрагируют эфиром (3 х 20 мл). Эфирный экстракт сушат безводным сульфатом магния и упаривают растворитель. Остаток растворяют в 3 мл бензола, прибавляют 0,05 г n-толуолсульфокислоты и кипятят смесь 1 ч с обратным холодильником, после чего промывают 2 мл 0,5 н. раствора карбоната натрия, высушивают безводным сульфатом магния и после упаривания растворителя получают 0,11 г лактона, кристаллизующегося при стоянии. Выход указанного лактона (исходного для получения дельтаметрина) в расчете на оксинитрил (I) 68%. Для получения аналитического образца лактон перекристаллизовы- вают из эфира/гексана, т.пл. 83^оС.
Найдено, %: С 71,4; Н 9,93.
С₁₀Н₁₆O₂
Вычислено, %: С 71,4; Н 10,6.
ИК (ССl₄): 1730, 1270, 1200 см^-1.
ЯМР - ¹Н (ССl₄): 1,06, 1,21, 1,42, 1,32 с, по 3Н.
ЯМР - ¹³С (ССl₄-CДСl₃): 21,91 д, 29,38 т, 81,93 с, 169,10 с, 23,60 д, 25,03 с, 28,14 к, 15,21 к, 26,31 к, 26,63 к.
Масс-спектр, m/z (% ): 168(18), 124(37), 110(63), 109(100), 95(81), 67(77), 43(64).
[ ]_D²¹ - 64,5^о (с 5,67, хлороформ).
П р и м е р 4. Получение указанного лактона из известного промежуточного соединения.
К раствору 1,55 г диола* формулы
OH в 15 мл ацетона при 10^оС по каплям при перемешивании прибавляют 5 мл реагента Джонса (133,5 г хромового ангидрида, 115 мл концентрированной серной кислоты и 200 мл воды). Смесь перемешивают 2 ч, после чего разлагают избыток реагента изопропиловым спиртом. Смесь разбавляют 25 мл воды и экстрагируют эфиром (25,10, 10 мл). Остаток после упаривания эфирного экстракта нагревают с 10 мл 10%-ного раствора едкого натра на водяной бане в течение 30 мин, разбавляют 10 мл воды и экстрагируют эфиром (2 х 15 мл). Водный раствор подкисляют 10%-ной серной кислотой (6 мл) и экстрагируют толуолом (15, 10, 10, 10 мл). К экстракту прибавляют 50 мг n-толуолсульфокислоты и кипятят смесь 1 ч, используя насадку Дина-Старка. Раствор охлаждают, промывают 10 мл 10%-ного раствора карбоната натрия, затем насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают безводным сульфатом натрия и после упаривания растворителя получают 1,32 г указанного лактона, который перекристаллизовывают из петролейного эфира. Выход лактона после перекристаллизации 0,95 г (70%).
П р и м е р 5. Получение дельтаметрина из указанного лактона осуществляют по следующей схеме:


Смесь 208 мг лактона (II), 218 мг едкого натра и 10 мл диэтиленгликоля кипятят 15 мин, затем отгоняют 7 мл растворителя и нагревают 5 ч при 230^оС. Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 15 мл воды и экстрагируют 10 мл эфира. К водному раствору прибавляют 2,5 мл 10%-ной серной кислоты и экстрагируют эфиром (3 х 10 мл). Экстракт промывают насыщенным раствором соли (4 х 10 мл), высушивают безводным сульфатом натрия и после упаривания растворителя получают 182 мг хризантемовой кислоты (III, R=OH), которую перколируют на силикагеле (элюент: 0,2%-ная уксусная кислота в бензоле). Выход кислоты после перколяции 130 мг (63%).
К раствору 73,5 г хризантемовой кислоты (III, R=OH) в 140 мл петролейного эфира добавляют 35 мл хлористого тионила и выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. После удаления растворителя и избытка хлористого тионила выделяют 80 г хлорангидрида кислоты (III, R=Cl), который растворяют в 80 мл петролейного эфира. К полученному раствору прибавляют 65 мл пиридина и 55 мл метанола. Из реакционной смеси после удаления пиридина и упаривания растворителя выделяют 75,6 г метилового эфира (III, R=OCH₃).
В раствор 70 г эфира (III, R=OCH₃) в 700 мл метанола, охлажденный до минус 80^оС, пропускают ток озона в течение 3,5 ч, после чего прибавляют 79 мл диметилсульфида. Растворитель удаляют в вакууме, остаток (75,9 г) растворяют в 560 мл 30%-ной уксусной кислоты, выдерживают раствор 15 мин при 80^оС и после подщелачивания раствора экстрагируют 53,5 г альдегида (IV, R= CH₃), 57,2 г альдегида (IV, R=CH₃) обрабатывают раствором 16,9 г натрия в 570 мл метанола и выделяют 52,4 г лактона (V, R=CH₃), который кипятят 2 ч в смеси 260 мл воды и 130 мл диоксана, после чего получают 25 г карональдегида (V, R=H). Выход карональдегида (V, R=H) в расчете на хризантемовую кислоту (III, R=OH) составляет 40%.
К раствору 36,8 г карональдегида в смеси 135 мл тетрагидрофурана и 27 мл бромоформа при минус 10^оС прикапывают 90 мл 30%-ного раствора едкого кали в метаноле за 1 ч. Смесь перемешивают 2 ч при минус 10^оС, после чего прибавляют 200 мл воды и перемешивают еще 0,5 с при 25^оС. Растворители упаривают, водный раствор подкисляют 15%-ным раствором соляной кислоты. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и после высушивания получают 68,5 г (86%) кислоты (VI), которую обработкой n-толуолсульфокислотой в бензоле переводят в соответствующий лактон (VII) с выходом 95%. Полученный лактон (VII) в количестве 56,6 г растворяют в 400 мл сухого эфира, приливают 330 мл уксусной кислоты и при перемешивании прибавляют порциями 118 г цинковой пыли. Смесь перемешивают 2,5 ч при 25^оС, после чего отфильтровывают. Фильтрат упаривают, остаток разбавляют водой, высушивают и перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 36 г (80%) дельтаметриновой кислоты (VIII, R=OH). Выход полученной таким способом дельтаметриновой кислоты 65% в расчете на карональдегид (V, R=H).
К раствору 29,8 г дельтаметриновой кислоты (VIII, R=OH) в 250 мл эфира прибавляют при 0^оС 5 капель диметилформамида и 17,9 г хлористого тионила. После удаления растворителя получают 31 г (98%) хлорангидрида (VIII, R=Cl).
В колбу, содержащую 10 мл н-гептана, 1 мл воды, 1,98 г феноксибензальдегида, 22 мл диазабицикло (2,2,2)октана и 0,59 г цианида натрия добавляют при 20^оС раствор хлорангидрида дельтаметриновой кислоты в 10 мл н-гептана, перемешивают 2 ч и отфильтровывают выделившийся осадок. Осадок на фильтре промывают 30 мл эфира, фильтрат высушивают сульфатом магния и после упаривания растворителя выделяют 4,4 г (96%) эфира в виде смеси двух диастереомеров (IX*) и (IX).
В 1200 мл изопроплового спирта растворяют 600 г смеси диастереомеров (IX*) и (IX), прибавляют к раствору 90 мл водного аммиака, охлаждают смесь до 0^оС и перемешивают 48 ч при 0^оС. Смесь фильтруют, осадок на фильтре промывают 300 мл изопропилового спирта, охлажденного до минус 20^оС, и получают после высушивания 485 г дельтаметрина (81%).
Таким образом, целевой оксинитрил формулы I получают с выходом 40% в расчете на 3-карен, в то время как известное промежуточное соединение - диол формулы
HO получают с выходом 17%.
Это позволяет получать дельтаметрин с выходом 4,3% в расчете на 3-карен при использовании предлагаемого промежуточного соединения. При использовании известного промежуточного соединения выход дельтаметрина 1,8%.
Кроме того, способ получения известного промежуточного соединения требует использования взрывоопасной 90%-ной перекиси водорода, длительности процесса и хромсодержащего окислителя, что ведет к образованию хромсодержащих стоков.
Изобретение касается замещенных нитрилов, в частности получения 1S, 3R-2,2-диметил-3-(2-метил-2-оксипропил)циклопропанкарбонитрила в качестве промежуточного вещества в синтезе пиретроидного дельтаметрина. Цель - создание нового способа получения нового полупродукта. Синтез ведут обработкой кетонитрила трет-бутилнитрилом в метанольном растворе метилата натрия при нагревании и молярном соотношении исходных веществ 1 : 1 : 1,2 с последующим добавлением PCl₅ при 0 - 5°С, затем избытка HCl в метанольном растворе при комнатной температуре и далее метилмагнийиодида, полученного in situ. Эти условия обеспечивают получение целевого продукта с лучшим выходом (40 против 17% ) без необходимости использования 90%-ной перекиси водорода и хромсодержащего окислителя, образующих хромсодержащие стоки. Дельтаметрие в расчете на 3-карен получают с выходом 4,3 против 1,8%. 2 с.п. ф-лы.