Способ получения 4″-дезокси-4″-okco-эритромицина a

(51)М, К,з С 07 Н 17/08//А 61 К 31/70 Государственный комитет СССР по делам изобретений и открытий,07(088.8) Дата опубликования описания 070681(72) Автор изобретения Иностранец Фрэнк Кристиан Сиаволино(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-ДЕЗОКСИ "ЮКСОЭРИТРОМИЦИНА А где А - ацетил,В - водород или ацетил;й - водород или й и ъ В,о взятые вместе образуют -С- , заключактцийся в том, что соединение общей формулы 11 1 О 2 о в,о где А й и И - имеют значения,С т 2укаэанные вьюе, подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством К-хлорсукцинимида и диметилсульфида в инертном растворителе при температуре от -19 до -25 ОС и полученную реакционную смесь подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством триэтиламина.Целевой продукт выделяют извест ными приемами. 20 х(СН,),лсОо о5 0 Изобретение относится к способу получения новых производных эритромицина А, которые являются промежуточными соединениями для синтеза также новых 4-аминопроизводных . эритромицина А, обладающих ценными фармакологическими свойствами.Цель изобретения - получение новых промежуточных соединений для синтеза новых 4 ф.-аминопроизводных эритромицина А, расширяющих арсе" нал средств воздействия на живсй организм, достигается путем синтеза, основанного на известной реакции окисления оксигруппы Ц .Описывается согласно изобретению способ получения 4 -"дезокси"-оксо-эритромицина А общей формулыХГНз)2Асо о оИ) 3-онДанный способ включает исполь-зование. И-хлорсукцинимида и диметилсульфида в качестве окисляющего агента. На практике обычно эти два реагента вначале соединяют вместе вреакционно-инертном растворителе притемпературе около ОоС. Спустя .1020 мин температуру понижают от О доприблизительно -25 С и добавляютспирт (П), поддерживая вышеуказаннуютемпературу. Спустя 2-4 ч реакционного времени добавляют такой третичный амин, как триэтиламин, затем,если необходимо, реакционную смесьгидролизуют, перемешивая с метанолом,Что касается количеств реагентов,то на каждый моль используемогоспирта требуется по одному молю И-хлорсукцинимида и диметилсульфида.На практике можно использовать 120-кратный избыток сукцинимида исульфида для ускорения завершенияреакции. Количество используемоготретичного амина должно соответствовать количеству молей использованного сукцинимида,Реакционно-инертным растворителем, используемым в данном способе,должен быть такой, в которомдостаточно хорошо растворяются реагентыи который не взаимодействуетв значительной степени ни с однимиз реагентов и с образующимися продуктами. Так как реакцию проводят припониженной температуре, желательночтобы точка замерзания растворителябыла ниже температуры, при которойпротекает реакция. Такими растворителями или их смесями, которыеудовлетворяли бы этим требованиямявляются толуол, этилацетат, хлорофоРм, хлористый метилен или тетрагидрофуран.Такие растворители, которые удовлетворяют вышеприведенным требованиям, но.точка замерзания которыхнаходится .выше реакционной температуры, также можно использовать внебольших количествах в сочетаниис одним или более из предпочитающихся растворителей. Наиболее предпочтительным растворителем для заявленного процесса является смесь толуол-бензол.Время реакции не является критическим и зависит от концентрации,температуры реакции и характеристической вязкости реагентов. При температуре реакции от -19 до -25 оС времяреакции составляет от 2 до 4 ч.Что касается порядка добавления,то как указывалось ранее, предпочтительно добавлять спирт (П) кпредварительно смешанным производному сукцинимида и диметилсульфиду.Описанный способ является уникальным благодаря селективности окисления, которое происходит исключительно по 4"-окси-заместителюоставляя незатронутыми другие вторичные спирты в молекуле.П р и м е р 1, Сложный эфир 6,9-полукеталь,12-карбонат-ацетил"-дезокси"-оксо-эритроми 5 цина А,К суспензии 6,19 г й-хлорсукцинимида в 150 мл толуола и 50 мл бенэола, охлажденных до -50 С, добавляют 4,46 мл диметилсульфида. После1 О перемешивания в течение 20 мин полученную суспензию охлаждают до -25 ОСи по каплям добавляют 12,4 г сложного эфира 6,9-полукеталь,12-карбонат-ацетилэритромицина А, раство 5 ренного в 80 мл толуола. Температуру, которую во время прикапыванияподдерживают в интервале от -19 до-25 ОС, в течение дальнейших 2 ч поддерживают равной - 25 С. К концу это 020 го промежутка времени сразу добавляют 6,79 мл триэтиламина. Охлаждающую баню удаляют и температуре позволяют повыситься до -10 ОС. Затемреакционную смесь выливают в воду,5 и РН.фазы устанавливают в интервале от 8,4 до 9,0. Выделяют органический слой, сушат над сульфатомнатрия и концентрируют в вакуумедо получения белой пены (14,0 г) .Растворение полученного остаткаЗО приводит к образованию из пеныкристаллов. После фильтрации и сушки продукта получают 11,2 г кристаллического вещества, т. пл. 212213,5 ОС,35П р и м е р 2.Сложный эфир 6,9-полукеталь,12-карбонат"-дезокси-,оксоэритромицина А.42,9 г сложного эфира 6,9-полукеталь,12-карбонатф-ацетил--дезокси"-оксо-эритромицина А добавляют к 800 мл метанола и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. Пос ле удаления в вакууме растворителяостается 41 г продукта в виде белойпены. Остаток растворяют в около100 мл ацетона с последующим осторожным добавлением воды до точки осаж дения. Полученные твердые кристаллыперемешивают в течение 40 мин,затем их фильтруют и сушат, в результате чего получают 34,3 г целевогопродукта, т.пл. 186,5-1880 С.55П р и м е р 3. 6,9-полукеталь 11- -ацетил"-дезокси"-оксо-эритромицина А.ф 0 Раствор 3,0 г 6,9-полукеталя 11,2- -диацетил"-дезокси"4"-оксо-эритромицина А в 50 мл метанола оставляют на ночь в атмосфере азота при перемешивании. Растворитель удаляют в вакуууме, в результате чего полуАС ил;ород иороде, явл н ацетнл;ли 22 и Вются, -Св - вод й - вод взятые вмест о Составитель Г.Коннова397митета СССРткрытийская наб., д Подписно ТиражИ Государственного кделам изобретений и5, Москва, Ж, Рауш 5 нлиал ППП Патентф, г.ужгород, ул.Проектная,4 чают целевой продукт (3,0 г) в виде желтой пены. Формула изобретения Способ получения 4 дезокси-оксо-эритромицина А общей формулы) л и ч а ю щ и й с я тем, что соеди.- нение общей формулы Н гцеА, В иуказанные выае,подвергают взаимодействию с эквимо-.лярным количеством й-хлорсукцинимида15 и диметилсульфида в инертном растворителе при температуре от -19 до-25 С, и полученную реакционную смесподвергают взаимодействию с эквимо,лярным количеством триэтиламина.О Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Вейганд-Хильгетаг. Методыэксперимента в органической химии.М., Химия, 1968, с 306