Способ получения 4а, 9 -транс-гексагидро -карболина

к 818484 Союз Советских Социалистиическик Республик(22 Заявлено 2 Е 0479 (2) 2 б 15898/2759902/23-04 РЗ) Приоритет 180 ь 78 (32) 23.05. 77 С 07 0 471/04 Госуларствеиямй кенИет СССР яе ледам кзебуетеяий к еткрытай.3.07.(088.8) Дата опубликования описания 300381(72) А ер мзебрвтени Иностранец Виллард Иаккован Велч (младший)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4 а,9 в-ТРАНС-ГЕКСАГИДР 0 -КАРБОЛИНА где Х и У - одинаковые нли различныеи каждйй из них является водородом .или Фтором, заключающийся в том, что 4 а,9 в-транс-гексагидрокарбалин общей ФормулыХ й, Н-(,СН 1 ЧСО или этил, невролептигдеХи которыеческиеЦелспособкарболкологи 25 подвергают вза алкнловым эФир лоты в присутс температуре ки щим щелочным г Изобретение относится и полУчению новых производных карболина, которые могут найти применение в медицине. Известны гексагицрокарболины общей Формулыде К - метил или этил;В - водород, метилиспользуются,каксредств а 11 .ь изобретения - разработкаа получения новых производнынка, обладающих ценными Фарческими свойствами.Поставленная цель достигаетсяспособом получения 4 а, 9 в-транс"гсагидро-т-карболина общей Формулы У " имеют вьтаеуказа значения,й- является бензилом,бензгидрилом, группой2-СбН 4 СН(ОН) (СН)п илибензилом, замещенным метилом, метоксигруппой,нитрогруппой или Фенилом;2 - водород, Фтор, метоксигруппаи - Зили,4,имодействню с низшимом хлормуравьиной киствии растворителя припения смеси с последуюидролизом.Соединения формулы (1 обрабатыва-.ют молярным избытком хлорформиатанизшего алкила, например метилового,этилового, пропилового или изобутилового сложного эфира в присутствииподходящего реакционно-инертного органического растворителя, с последующим щелочным гидролизом. Предпочтительным сложным эфиром хлормуравьиной кислоты является этилхлорформиатблагодаря его легкодоступности и эффективности,Подходящий органический реакционно-инертный растворитель - растворитель, в котором хорошо растворяютсяреагенты в условиях проведения реакции без образования побочных продуктов, например ароматические углеводороды (бензол, толуол и ксилол),хлорированные угленодороды (хлороформ и 1,2-дихлорэтан, диметиловыйэфир диэтиленгликоля и диметилсульфоксид). Наиболее предпочтительнымявляется толуол.К раствору исходного соединенияформулы (1) в указанном реакционноинертном растворителе добавляют из -быток сложного эфира хлормураньинойкислоты (до 10 моль). Предночтительным молярным избытком является 35 моль, Затем полученную смесь нагревают при 80-150 ОС, обычно при температуре кипения смеси с обратнымхолодильником 6-24 ч или более. Затемреакционную смесь выпаривают в вакууме и остаток помещают в смесьспирта с водой, добавляют щелочь,например гидроокись натрия или калия(10-30 молярных избытков в расчетена количество исходного соединецияформулы (11, полученную смесь нагревают при температуре кипения собратным холодильником в течение ночи. Затем растворитель выпаривают иостаток разделяют между водой и несмешивающимся с водой органическимрастворителем, например хлороформом,хлористым метиленом или зтиловымэфиром, и органическую фазу выпаривают досуха. Полученный в результатепродукт формулы (1) можно использовать как он есть, или подвергнутьдальнейшей очистке с помощью стандартных методик, например с помощьюколоночной хроматографии на силикагеле.Получение исходных материалов.2-Бензил-фенил,2,3,4-тетрагидрокарболин получают путем синтезаиндола по способу Фишера, используяй,й-дифенилгидразин и й-бенэил-пиперидон. Моно- или диторзамещенные исходные тетрагидрокарболины,где по крайней мере один из Х и У является фтором и Я,1 является бензилом,получают из соответствующих соединений, где Я является водородом,привзаимодействйи с бензилбромидом, нэквимолярном соотношении..дят с такой скоростью, чтобы темпе 35 40 45 50 55 бО о 5 Основные предлагаемые соединения могут образовывать соли присоединениякислот. Эти соединения превращают всоли присоединения кислот при взаимодействии основания с кислотой либо в водной, либо в неводной среде.Аналогичным образом обработка соли присоединения кислоты эквивалентным количеством водного раствора оснонания, например гидроокиси щелочных металлов, карбонатов щелочных металлов и бикарбонатов щелочных металлов либо эквивалентным количеством катионов металла, которые образуютнерастворимый осадок с анионамикислоты, приводит к восстановлениюформы свободного основания. Восстановленные таким образом основанияможно снова пренратить н те же самые или другие соли присоединения кислотыП р и м е р 1, Хлоргидрат-д-транс-бенэил,3,4,4 а,5,9 н-гексагидро-фенилН-пиридо(4,3-в)индола.К раствору 0,140 моль борана н 150 мл тетрагидрофурана, который перемешивают при ОС в трехгорлой круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, термометром, холодильником и дополнительной воронкой, находящемуся в атмосфере азота, добавляют раствор 23,9 г (0,071 моль) 2- -бензил"5-фенил,2,3,4-тетрагидропиридо(4, 3-в)индола в 460 мл сухого тетрагидрофурана, Добавление проворатура реакции поддерживалась ниже90 С. По завершении добавления полученную реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником и поддерживают при этой температуре 1 ч, Затем раствори- тель выпаривают в вакууме, в результате чего получают твердую белую мас. су, которую суспендируют в 40 мл сухого тетрагидрофурана и нагревают сначала, медленно со 180 мл смеси 1:1 по обаему уксусной кислоты и 5 н. соляной кислоты. Полученную суспенэию нагревают при температуре кипения с обратным холодильником 1 ч, затем охлаждают. Выпаривание тетрагидрофурана и части уксусной кислоты приводит к выпадению в осадок белого твердого вещества, которое отфильтровывают и промывают надой. Твердую часть снова суспендируют в тетрагидрофуране, отфильтровывают, промывают этиловым эфиром и сушат на воздухе, в результате чего получают .16,7 г (63) дешевого транс-изомера. Т.пл. 256-260 С.ОПосле выпаривания маточного раствора получают дополнительно 7,2 г продукта, который содержит небольшое количество цис-изомера,Аналогично при использовании заме- щенного 2-бензил"5-фенип,2,3,4- -тетрагидропиридо(4,3-в)индола в818484 Формула изобретения различныводородом аковыявляет где Хиуодкаждый из нфтором,о ем, чт арболи щийсяксагидроо тлича а,9 в-транс- ормулы еХи з ию с низшим равьиной кисворителя при си с последуюпод алк лоты .тем щим ю- ром хлорму этилхл иняты1П 424 ВНИИПИ Заказ 1490/82 Тираж 443 Подписное ал ППП фПатентф, г.Ужгород, Ул.Проектная,4 качестве исходного материала получают 4 а,9 в-транс-соединения и их солихпористоводородной кислоты.Х У Х УН и-Фтор Н о-ФторГ Н . Г м-Фтор5Г и-Фтор Г о-ФторП р и м е р 2. д-транс-Фторв (и-фторфенил -2,3,4,4 а,5,9 в-гексагидроН-пиридо(4,3-в)индол.Л, К раствору 5,6 г (12,1 ммоль)д-транс 8-фтор-(л-фторфевил)-2 в (4-окси-(п-фторфенилбутил)-2,3,4,4 а,5,9 в-гексагидроН-пиридо(4,3-в)индола в 40 мл толуола добавляю,5,3 мл (55,7 ммоль) этилхлорформиата, Полученную смесь кипятят при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи, затем выпаривают, в результате чего получают в остатке смолу, К этой смоле добавляют200 мл смеси 9:1 по объему этанолгвода. После растворения смолы добавляют 15 г гидроокиси калия и полученную смесь кипятят при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. Затем растворитель выпаривают в вакууме и остаток разделяютводой и хлороформом, Органическиеэкстракты промывают водой, сушатнад сульфатом натрия я выпариваютдосуха. Оставшееся масло помешают в 3 Оэтилацетат и пропускают через колонку с силикагелем, элюируя растворсначала этилацетатом, чтобы удалитьпобочные продукты, а затем - целевойпродукт смесью 1:1 по объему этилацетат:метанол. Фракции., содержащиепредлагаемое соединение, соединяюти выпарива(от досуха, в, результатечего получают 1,5 г (43) желтой смолы, которая кристаллизуется при стоянии. (Т.пл. 115-117 оС),В. В другом варианте хлоргидратд-транс-бензил-фтор-(п-фторфенил)-2,3,4,4 а,5,9 в-гексагидроН-пиридо(4,3-в)индола кипятят при температуре кипения с обратным холодильником с избытком этилхлорформиата или соответствующих метил-, изопропил- или и -бутил сложных эфировхлормуравьиной кислоты, затем гидролизуют и обрабатывают в соответствии 5 Ос описанной методикой до полученияпредлагаемого продукта,П р и м е р 3. Используя в каж"дом случае соотвествующие исходныематериалы и методики примеров 2 А или2 В, получают аналогичным образом,следующие продукты: д-транс-(и-фторфенил)-2, 3,4,4 а,5,9 в-гексагидроН-пиридо(4,3-в)индол; д-транс-фтор-фенил,3,4,4 а,5,9 в-гексагидроН-пиридо(4,3-в)индол д-транс"-пиридо(4,3-в)индол; О-транс-(м-фторфенил)-2,3,4,4 а,5,9 в-гексагидроН-пиридо(4,3-в)индол. 1. Способ получения 4 а,9 в=транс-гексагидрокарболина общей формулы Хй У - имеют вышеуказанные знчения,".В - является бензилом,бенгидрилом, группойЕ-С 6 Н 4 СН(ОН) (СН 2)илибензилом, замеценным мтилом, метоксигруппой,нитрогруппой или фенилЕ - водород, фтор, метоксигруппа;л - 3 или 4,ергают взаимодействловым эфиром хлормув присутствии растературе кипения смещелочным гидролизом.Способ по п.1, о тл и ч ай с я тем, что алкиловым эфиравьиной кислоты являетсяорформиат.Источники, информации,е во внимание при экспертизатент США и 3983239,