Способ получения 17 -окси-4-андростен3-онов

Союз Советских Социалистических Республик(33) ФРГ Государственный комитет СССР по делам изобретений и открытий.07(088.8) Дата опубликования описания 071280 1".ностранцыРудольф Вишерт, Дитер Биттлер, Ульрих Керб фРГ); Йорг Казаль-Штенцель (Испания) и Вольфганг 3 озерт".фРГ)(72) Авторы изобретения Иностранная Фирма "Шеринг ЛГ" (ФРГ)еобхоерифиторавые ьную группу предпоч кетализацией с пом ля в хлористом мети ии тритил-о-Формиа ние алюмогидридом л льно проводят в тет или диоксане при т ьые комнатной. Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе 17)з-окси-андростен-онов общей . (ен,),-он, В де В - водород или остаток алифатической кислоты, имеющейдо 4 атомов углерода;-О-Г- представляют собой группу-СН=СН- или1обладающих фармакологической активностью.1 спользование известного метода 20 метиленирования непредельных кетоновпомощью диметилсульФоксониймеилида в диметилсульфоксиде 11 поволяет получать новые Фармакологиески активные стероиды. 25Цель изобретения - получение ноых Фармакологически активных 17- окси-андростен-онов.Предлагается способ получения 7-окси-андростен-онов Формулы 3 1, заключающийся в том, что 3-кето,6 -андростадиенспиролактон общейформулы где -О-С- имеет выоеуказанные значения, обрабатывают литийалюминийгидридом в апротонном растворителе, причем 3-кетогруппа предварительно защищена, метиленируют с помощью диметилсульфоксонийметилида в диметилсульфоксиде и в случае н димости полученный продукт эт цируют в присутствии катализа этерификации, после чего целе продукты выделяют.Карбонил тител но защищают ощью этиленглико лене в присутств та. Восстановле ития предпочтитегидрофуране емпературе не вИетиленирующий агент получают из триметилсульфоксониййодида и гидрида натрия или гидроокиси натрия. Для этерификации гидроксильной группы используют ангидрид или галоидангидрид кислоты в присутствии третичного амина, например пиридина, коллидина, триэтиламина, или сильной кислоты, например и-толуолсульфокислоты.Соединения Формулы Г облада зт мочегонным действием типа антагонис.тов альдостерона.П р и к е р 1. 12,0 г з-оксо- -4,6,15-андростатриен(Ъ-спиро 1-53-пергидроФуран-она н 60 мл метиленхлорида смешинавт с 36 мл этиленгликоля, 24 мл тр;.этилового эфира ортомуравьиной кислоты и 120 мг и-толуолсульФокислоты и перемешивают н течение 75 мин при 50 С, разбавляют эФиром, промывают водой, сушат и досуха выпаривают в вакууме, Получают 13,5 г сырого 3,3-этилендиокси- -4,6,15 -андростатриен-1-спиро- -5 -пергидроАуран-она. 13,.5 г полученного соединения растворяют н 650 мл абсолютного тетрагидрофурана, охлаждают с помощью ледяной бани, смешивают с 2,9 г алюмогидрида лития и дополнительно перемешивают в течение 30 мин при охлаждении, избыток реагента разлагают водой, реакционный раствор разбавляют метиленхлоридом, промывают 2 н.серной кислотой и водой, сушат и выпаривают н вакууме. Остаток хроматограйирувт на силикагеле, Получают 5,1 г 17 Р-окси- -17- (З-оксипропил)-4,6,15-андростатриен-она. Уф-спектр;Гн= 25200.П р и м е р 2. 2,1 г триметилсульАоксониййодида в 40 мл диметилсульФоксида перемешивают с 300 мл 55%-ной масляной суспензией гидрида ,натрия н течение 1,5 ч при комнатной температуре. К этому раствору в атмос",ере азота прибавляют 1,5 г 17-окси,(- (З-оксипропил)-4,615- -андростатриен-она и перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре, После осаждения ледяной но;, дой осадок отфильтровывают, промывают водой, растворяют в метиленхлориде, сушат и выпаривают. Остаток очищают путем многократной препаративной хроматографии в слое. Получают 350 мг 17)-окси; (3-оксипропил) - -6 Р, 7-метилен,15-андростадиен- -З-она, Уф-спектр: бган = 18000.П р и м е р . 3. 600 мг 17 Ъ-оксис(.- (З-оксипропил)-15 ю,16 а(.-метилен- -4,б-андростадиен-"-она н б мл пири- дина кипятят с 600 мг ангидрида янтарной кислоты в течение 30 мин. Затем разбавляют эфиром, промывают водой, сушат и выпаривают в вакууме, Остаток хроматографируют на силика.геле, Получают 580 мг 175-оксис(; в (З-оксисукцинилоксипропил)-15 о(.,164.-метилен,б-андростадиен-З-она ввиде масла.уф-спектр; Ея = 23500,250 мг 173-оксис- (3-оксисукцинилоксипропил)-15 с,16 с-метилен,6-андростадиен-она растворяют в25 мл абсолютного метанола и вводятво взаимодействие с 0,1 н. раствором метилата калия в метаноле доточки эквивалентности, Реакционныйраствор концентрируют н вакууме при 1 мерно до 5 мл и осаждают н абсолютном эФире. Осадок отсасынают,промывают абсолютным эфиром и сушт.Получают 210 мг 173-оксиД.-(3-оксисукцинилоксипропил) - 15 С,1 ба 1 -метилен,6-андростадиен-З-онав виде соли кальция. Уф-спектр;Егнб = 25100,П р и м е р 4. 250 мг 17/-оксиС(.-(З-оксисукцинилоксипропил)-15 Ы,-15 С(,163;метилен,б-андростадиен - 3-она в виде соли натрия. Уф-спектр:24800.П р и м е р 5. 1,4 г триметилсульфоксониййодида в 28 мл диметилсульфоксида перемешивают со 171 мл80-ной масляной суспензии гидриданатрия в течение 2 ч при комнатнойтемпературе. К почти прозрачномураствору в атмосФере азота прибав 35 ляют 1,0 г 17)-оксис- (3-оксипропил)-15,1 бс(;метилен,б-андростадиен-она и перемешивают еще 24 чпри комнатной температуре. Затемвыливают в ледяную воду, осадок от 40 Фильтровывают, промывают водой ирастворяют в метиленхлориде. Послесушки и выпаривания остаток очищаютпутем многократной препаративнойхроматографии в слое. Получают 130 мг4517)-оксиЫ; (З-оксипропил)-63,7 Р15 с,16 с-диметилен-андростен-З-она.Уф-спектр: 826 = 17500,П р и м е р б. 10,0 г 153,16-метилен-З-оксо,6-андростадиенФ17 (Р-спиро)-пергидрофуран-она н 50 мл метиленхлорида смешивают с 30 мл этиленгликоля, 20 млтриэтилового эфира о-муравьиной кислоты и 300 мг и-толуолсульфокислотыи в течение 75 мин перемешивают при50 С, Затем, прибавляют 3 мл пиридина, реакционный раствор разбавляютэфиром, промывают водой, сушат и выпаривают досуха в вакууме. Получают12 г сырого З,З-зтилендиокси,1640 -метилен,б-андростадиен;,(,1.7-1- -спиро-пергидроФуран-она.в12 г З,З-этилендиокси),16-метилен,б-андростадиен; 17 -1 -786905 Формула изобретения едставляет Собой груп 25,и 30 л где Э имеет вышеукаС ния,обрабатывают литийалюв апротонном раствори3-кетогруппа предварина, метиленируют с посульфоксонийметилидафоксиде и в случае неполученный продукт этприсутствии катализатции, после чего целенвыделяют.Источ фо анные значе минийгидридом теле, причем тельно защищемо чью диметилв диметилсчльобходимости ерифицируют в ора этерификаые продукты ники ин внимани США У57, опу рмации при эк22097 ю ик.196 принятые в1. Пате кл. 260-23 ртизе Составитель Т.Левашов.Бородкина Техред Т.Маточка рректор С.Юекм едак каз 8893/бб Т ВНИИПИ Государс по делам иэо 113035, Москва, Жраж 495венного комитета Сретений и открытий35, Раушская наб.,исно Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул,Проектная,4 гидрофурана, охлаждают с помощью ле дяной бани, смешивают с 2,75 г алюмогидрида лития и в течение 30 мин цополнительно перемешивают при температуре ледяной бани. Избыток реагента разлагают водой и реакционный раствор разбавляют метиленхлоридом. Промывают 2 н. серной кислотой и водой, сушат и выпаривают досуха в вакууме. После хроматографии на силикагеле получают 4,5 г 17 Ь-окси- -173. в (З-оксипропил)-15),16)3-метилен-, -4,б-андростадиен-З-она, Перекристаллизованная из смеси диизопропиловый эФир-ацетон проба плавится при 200- 201,5 С. УФ-спектр; Е =- 25500.П р и м е р 7. 1,0 г 17-оксис. - (З-оксипропил)-15,16-метилен- -4,б-андростадиен-З-она в 10 мл пиридина оставляют с 1 г ангидрида янтарной кислоты в течение 48 ч при комнатной температуре. Разбавляют эфиром, промывают водой, сушат и выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле. Получают 720 мг 17)-оксиЫ; (3-оксисукцинил-оксипропил)-15),16)-метилен,б-андростадиен-она в виде масла. УФ-спектр: Е 2 щ = 24700.500 мг полученного соединения растворяют в 35 мл абсолютного метанола и вводят во взаимодействие с 0,1 н,раствором метилата калия в метаноле до точки эквивалентности. Реакционный раствор затем концентрируют в вакууме и осаждают в охлажденном льдом абсолютном эфире. Осадок отсасывают, промывают абсолютным эАиром и сушат, Получают 420 мг 17-оксис-(3-оксисукцинилоксипропил)-15,16 р-метилен,б-андрастадиен-она в виде соли кальция. Удспектр 68 = 24500.П р и м е р 8. 2,1 г триметилсульфониййодида в 40 мл диметилсульфоксида перемешивают с 390 мг 55-ной масляной суспензии гидрида натрия в течение 1,5 ч при комнатной температуре. К этому раствору в атмосфере азота прибавляют 1,5 г 17-оксиЫ. - (З-оксипропил)-15),16- -метилен,б-андростадиен-З-она и в течение 24 ч перемешивают при ком. натной температуре, После высаживания ледяной водой осадок отфильтровывают, промывают водой и растворяют в метиленхлориде. После сушки и выпаривания остаток очищают с помощью многократной препаративной хроматографии в слое. Получают 220 мг 17)-оксис. в (З-оксипропил-)6,7 9 15)3,16 Ъ-диметилен-андростен-З-она. УФ-спектр Е 2 б 4 = 17900. Способ получения 17 р-окси-андро. стен-онов общей формулы Ой .-(сн,),-о к В 1 С де й - водород или остаток алифатической кислоты, имеющей до 4 атомов углерода о т л и ч а ю щ и й с я тем, что З-кето,б-андрс стадиенспиролактон общей формулы