Способ получения 1-фенил-2-аминокарбонилиндольных соединений или их кислотно-аддитивных солей

801223843 А РЕТЕНИЯ АТЕН- водород;- низиий алк ил, л, атомом изший алк или В рым о группу ота, с котороциклическу В 9 вместе вязаны, об уют ге Х(ОЕ)лендорф, Вильь, Герд Бушма (1.13) язь - СНа - , 0 ил киленовая пель с орая может бытьне связанном с д 4 атомам мешена г углерода, котроксилом наили их кислоч а ю п 1 и ищей Ырмуль отом углероделей,отлиединения об арственные сред,-чЕНИЛ-АМ ИОЕДИНЕНИЙ ИВНЫХ СОЛЕЙ тно-аддитивных с я тем, что ениламинообшей формул ЙгВ, имеют ука 15 Х - ги сил или ОСО.6 ии алкил- водород или ал личеством атом кильная ов угле зший ал низши оксил; группа с коода до 7;кил;й алкил одвергаютбщей фор водород или ни водород, галоген или низший алк- в галоген, низппщ алкил илиалкоксил: низшии В - водород низшийнизшии алки алоген ил имеют указанныеошим вылелсннсмодном вилс и 1 и В В изначения с и дспис, низший алкилили галоген; сл изпий а одоролкоксил пслсго о. иролукта пщс кслотно" алл явных СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИ 4 ЕСНИРЕСПУБЛИК ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ ССПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТ ИСАНИЕ(ОЕ) и Штефен Джон Магда(54) С 11 ЬСОБ ПОЛУЧЕНИЯНОКАРБОНИЛИНДОЛЬНЫХ СИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТе В лкильная группа с омов углерода до ген 6 оторым о ческую гнагреванииствор при ром 205 г иола, Посл 1 э бретение относится к получению новых соединений иидольного ряда а именно 1-фенил -аминокарбонилиндольных соединений обгпей формулы водород или аколичеством ат7;водород или низший алкил;водород, галоген низший алкилили низший алкоксил;водород галоген, низший алкаили низший алкоксил;водород, низший алкил, галоили низший алкоксил;водород низший алкил, низшийалкоксил или галоген;водород;низший алкил;низший, алкил89 вместе с атомом азота, си связаны, образуют гетероцикли де Х - связь, - СНа - , 0 или Я;2. - алкиленовая цепь с 2-4 атомами углерода, которая может быть замещены гидроксилом на не связанном с азотом углероде,или их с кислотно-адшпивных солей, а обладающих антиаритмическим действием.Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармаколо. гическими свойствами.П р и м е р 1, 213-(й,1 ч-Диэтиламино).2.оксипропиламинокарбонил -3-метокси-фенилиндол. А, 475 г хлоруксусной кислоты (5 м вместе с 930 г анилина (1 О моль) в 2воды нагревают в течение 1,5 ч при 100 После охлаждения образовавшийся ч-фен цин отсасывают и промывают водой. Вы 468 г (62,9% в расчете на хлоруксуснуюБ. 468 г М-фенилглицина при астворяют в 1,3 л метанола, Ра хлаждении смешивают с раство идроксида калия в 450 мл мет 5 О 5 20 25 30 35 40 охлажления отсасывают выпавшую в осадоккалиевую соль М.фенилглилина, Выход392 г (67%),В, 468 г охлорбензойной кислоты принагревании растворяют и 15 л иэопропанола,Раствор при охлаждении смешивают с раствором 198 г гидроксила калия в 200 мл метанола. После охлаждения отсасывают выпавшую в осадок калиевую соль о-хлорбенэойной кислоты, Выход 394 г (67,4%).Г. 750 г калиевой соли И-фенилглицинавместе с 808 г калиевой соли о-хлорбен.зойкой кислоты268 г карбоната калия и1,5 г медного порошка в 385 мл воды нагоревают и течение 5 ч при 120 - 125 С (внутренняя температура), После растворенияреакционной смеси в воде раствор подкисляютсоляной кислотой и выпавшую в осадок М.дифенилглицино-карбоновую кислоту отсасывают, Выход 675 г (62,7%),Д. 675 г И-дифенилглицин-о.карбоновойкислоты вместе с 2,5 л метанола и 500 млсерной кислоты кипятят в течение 5 ч. Метанол частично испаряют затем реакционнуюсмесь выливают в воду и экстрагируют метиленхлоридом, Метиленхлоридную фазу встряхивают с раствором соды, сушат и выпаривают, причем получается в виде остаткасырой диметиловый эфир М.дифенилглицин-о карбоновой кислоты. Выход сырого продукта614 г (82,4%),Е. 47,1 г натрия растворяют в метанолеи раствор смешивают с 500 мл толуола,Смесь нагревают до кипения и при слабомкипении с обратным холодильником смешивают с раствором 614 г диметилового эфира М-диметилглицин-о.карбоновой кислотыв 1,5 л толуола, Спустя следующие 30 минкипячения реакционную смесь охлаждают ивыливают в 1 л воды, подкисляют 250 млсоляной кислоты. Осадившийся метиловыйэфир Ифенилиндоксиловой кислоты отсасывают. Выход 464 г (84,8%),Ж, 140 г метилвого эфира М-фенилиндоксиловой кислоты в 600 мл ацетона вместе с 69 мл диметилсульфата и 71 г карбоната калия при перемешивании кипятят в те.чение 4 ч. Реакционную смесь выливают в воду и образовавшийся метиловый эфир М-фенил-з.метоксииндол.карбоновой кислоты отсасывают и растворяют в 450 мл метанола, Раствор смеп 1 ивают с раствором 42 г гидрок сида натрия в 50 мл воды и кипятят в тече.ние 30 мин, Реакционную смесь растворяют 55 в воде, водный раствор подкисляют солянойкислотой и осадившуюся М.фенил 3-метоксииндол-карбоновую кисчоту отсасывают. Выход 127 г (90,7%).3. 92 г й фенин-З-метоксииндол.2.карбоно. вой кислоты растворяют в 920 мл эфира и 303 г пиридина, Раствор при охлаждении льдом прикапывают в раствор 28,3 мл тионилхлорида в 160 мл эфира при перемешивании, Смесь в течение 1 ч перемешивают при коннатной температуре и осадившуюся соль пирицина отсасывают.Полученный эфирный раствор хлорангидрида М-фенил-метоксииндол 2- карбоновой кислоты при охлаждении льдом прикалывают к раст. вору 579 г 1.амино-окси-З-диэтиламинопропана и 41 г триэтиламина в 70 мл метилен хлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и затем экстрагируют разбавленной соляной кислотой, Солянокислый экстракт подшелачивают добавлением раствора едкого патра и экстра. гируют эфиром, Эфирный раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия и вы. паривают, Остаются 110 г 2- 3- (И,М;диэтиламино)2.оксипропиламино карбонил) -3. мето кси 1-фенилиндола в виде маслянистого основания, Его растворяют в изопропаноле и пере. водят в его гидрохлорид, Выход 110 г гид. рохлорида (606%), Т, пл. 148 - 150 С,П р и м е р 2, 2-2-(ММ-Диметиламино) и этиламинокарбонил- 3-окси- (4-хлорфенил)- индол,16,3 г метилового эфира М-(4-хлорфенил)индоксиловой кислоты вместе с 30 мл 1-диметилами,.о.аминоэтана кипятят в течение 2 ч, Избыточный амин отгоняют и оставшееся в виде остатка сырое соединение растворяют в разбавленной водной соляной кислоте, Гидрохлорид указанного целевого соединения осаждается и его отсасывают, Выход 14,1 г сырого продукта. Сырой гидрохлорид пере- осаждают трижды из смеси метанола с эфиром и один раз перекристаллизуют из изоо пропанола. Выход 10,0 г т. пл. 188 - 189 С (разложение) .П р и м е р 3. 2- 3-(М,1 ч-Диэтиламино)- -2.оксипропиламинокарбонил) -3- это кси- фенилиндол.А. 100 г метилового эфира й-фенилиндоксиловой кислоты (получен аналогично примеру 1 Е) и 16,8 г гидроксида натрия раство. ряют в 400 мл метанола. Раствор выпаривают и остаток растворяют в 300 мл диметилформамида. К этому раствору порциями добавляют 32 мл иодистого эфира и реакционную смесь выдерживают в течение 5 чопри 120 С. Затем растворитель выпаривают, остаток перемешивают с циклогексаном и отсасывают, Раствор выпаривают. Получают 77,35 г метилового эфира 3-этокси 1-фенилин41 ол-карбо 1 ювой кислоты в виде маслянистоГО сырого продукта. Этот продукт можноочищать хроматографически или использоватьнепосредственно в 1 тоследуюшей реакции.Ь, 7735 г метилового эфира 3-этоксифенилиндол-карбоновой кислоты вместе с200 мл 50 Я-ного этанола и 10,5 г гидроксида натрия кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, После этого раствори 10 тель выпаривают, остаток разлагают льдоми смесь подкисляют разбавленной солянойкислотой, Выпавшую в осадок сырую З-эток.си.1-фенилиндол-карбоновую кислоту отса.сывают, Сырой продукт растворяют в дихлорметане, раствор сушат над сульфатом нат.рия, выпаривают и остаток перекристаллизуютиз смеси эфира с петролейным эфиром.Выход 25,4 г,В, 1,42 г, З-этокси.фенилиндол-карбоовой кислоты в 10 мл дихлорметана смешивают с 0,85 мл оксалилхлорида и смесьперемешивают в течение 2 ч при комнатнойтемпературе. Смесь выпаривают досуха и рас.творяют в диоксане. Диоксановый растворснова выпаривают, остаток растворяют вдиоксане и раствор смешивают с 1 мл 3-- Гч,1 ч-диэтиламино)-2-окси-пропиламина, Поокончании реакции раствор выпаривают, остаток растворяют в эфире, раствор промыва.ют насыщенным раствором повареннойсоли, органическую фазу сушат и выпарива.ют. Остающийся в виде остатка 2 3-(М,Млиэтиламино) -2-окси. пропил аминокарбонил 3-З-этокси.фенилиндол растворяют в смесиизопропанола с эфиром, в раствор пропускаютгазообразный хлористый водород и отсасывают выриксталлизовываюшийся гидрохлорид,Т. ш. 146-148 С,Г 1 р и м е р 4, 5.Бром.3-(М,М-диэтила мин О ) -2-о к си пролил амино карбонил- 3- мета кси 40-1-фснилиндол,А, 100 г. 3-бром-хлорбензойной кислотырастворяют в 900 мл изопропанола. Растворсмсцп 1 вают с 23,6 г гидроксида калия в225 мл метанола. При перемешивании охлаж 45дают, выпавшую в осадок калиевую соль3-бром-хлорбснзойной кислоты отсасываюти высу 1 цивают, Выход 103 г,Б, 103 г калиевой соли 3-бром-хлорбензойной кислоты вместе с 63,2 г калиевойсоли 3-бром-хлорбснзойной кислоты вместес 63,2 1 калиевой соли фенилглицина, 25,5 гкарбонатд калия, 0,5 г медного порошка и90 мл волы нагревают в течение 4 ч прио,20 С, Реакционную смесь разбавляют водой,55 падкиетяют концентрированной соляной кис.ло 1 ой и экстрагируют дихлорметаном. ОрганилескуО фазу суц 1 дг над сульфатом на 1 рия,отфгл 1 тровывдют н выпаривают, причем полу 1223843чается ч. (4-бром-оксикарбонипфенип).ч.фенцпгпицин в виде маслянистого остатка, Выход 84,7 г,В. 84,7 г указанной кислоты растворяют 250 мп метанола. При перемешивании в раст. вор прикапывают 64 мл серной кислоты и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем метанол выпаривают, остающееся масло перемешиваютв воде и экстрагируют дихлорметаном, Органическую фазу отделяют, высушивают и выла.ривают, Остающийся в виде масла диметиловый эфир И-(4-бром.2-оксикарбонипфенип)-й-фенилглицина перегоняют в шаровой трубке, Выход 31 г масла с т. кип, 120-140 С//0,1 мм рт, ст,Г. 2,1 г натрия растворяют в 30 мл метанола, к раствору доблавляют 30 мп толуо.ла и кипятят. При кипячении с обратнымхолодильником прикалывают раствор 31,1 гуказанного сложного диэфира в 75 млтолуола, Смесь кипятят с обратным холодипь.ником в течение следующего часа, Затемохлаждают и подкисляют разбавленной соля.ной кислотой. Осадившийся метиловый эфир5-бром.1-фенил-индоксиловой кислоты отсасывают. Выход 12 г,Д, 12 г метилового эфира 5-бром-фенилиндоксиловой кислоты с 4,7 г карбоната калия суспендируют в 60 мл ацетона. К этойсмеси добавляют 2,5 мл диметилсульфатаи кипятят 2 ч с обратным холодильником.После охлаждения разбавляют водой и осадившийся метиловый эфир 5-бром-метокси.1-фенилиндин.карбоновой кислоты отсасывают,Е, 12,5 г указанного сложного эфира растворяют в 100 мл этанола (50 о-ного) ираствор кипятят в течение 2 ч с обратнымхолодильником вместе с 1,6 г гидроксиданатрия, Этанол выпаривают и остающийсяводный раствор подкисляю разбавленной соляной кислотой и экстрагируют дихлорметаном, Органическую фазу над сульфатом нат.рия фильтруют и выпаривают, Оставшуюсясырую 5-бром. 3-мето кси. фенилиндол.карбоновую кислоту перекристаллиэуют из смеси эфира с петролейным эфиром, Т, пл,о169 - 173 С. Выход 7,5 г,Ж. 175 г указанной кислоты в 100 млдихлорметана смешивают с 0,35 мп окса.пилхлорида и смесь перемешивают при ком.натной температуре в течение 2 ч, Затемвыпаривают досуха и остаток растворяютв диоксане, еще раз выпаривают и растворяют в диоксане, Раствор смешивают по капкаплям с 1 мл 3 (й,й-диэтиламино)-2-окси 15 20 25 30 35 40 45 50 55 пропипамина, По окончании реакции вьша.ривают, остаток растворяют в эфире промывают насыгценным раствором соды, органическую фазу отделяют, высушивают и выла.ривают, Оставшийся 5.бром.2- 13. И,й диэтиламино) .2-о ксипропиламинокарбонип -3 мет.окси.фенилиндоп растворяют в смеси изопропанопа с эфиром и в раствор пропускаютгазообразный хлористый водород, причем выкрчсталлизовывается гидрохлорид целевогосоединения. Т. пл. 201 - 103 С. П р и м е р 5, 5-Бром.3-(И,М.дизтиламино).2-оксипропипаминокарбонил 1 -З.метокси. 1- фенилиндол.16 г метилового эфира З-метокси.1-фенил.индол-карбоновой кислоты (получен аналогично примеру 1 Ж) растворяют в 250 млледяной уксусной кислоты и лрикапывают краствору 1,6 мл брома, Раствор выдерживаоют в течение 3 ч при 100 С, затем охлажда-ют и выливают на лед, Смесь .экстрагируюттщхлорметаном органическую фазу высушивают, выпаривают и остающийся метиловыйэфир 5-бром-З-метокси 1.фенипиндол 2-карбоновой кислоты кристалпизуют из эфира,Метиловый эфир 5-бром-Зметокси-фенипиндол-карбоновой кислоты затем обрабатывают далее аналогично примеру 4 Е и 4 Ж,причем получают гидрохпорид целевогосоединения. Т. пл. 201 в 103,П р и м е р 6. 5-Метил.2- 3.(И,М-диэтил. амино) 2-оксипропиламинокарбонип) -3-метокси1- фенилиндол.Л, 12 г метипового эфира З-метокси.5.метилиндол.2-карбоновой кислоты растворя. ют в 25 мл диметилформамида. К этому раствору порциями добавляют 1,5 г гидроксида натрия (80 ного). По окончании реакции добавляют 10 г иодида меди и реакционную смесь нагревают при 100 С в течение получаса. Затем добавляот 8 мл бром. бензопа и смесь при перемешивании нагреваоют при 140 С в течение 20 ч. После охлаждения и добавки воды и метипенхчоридаосадившееся неорганическое вегцество отфильтровывают, отделяют метипенхлоридную фазу, высушивают и выпаривают, Остающийся метиповый эфир З-метокси.5.метил.фенипиндол-карбоновой кислоты в течение 30 мин кипятят вместе с 3 г гидроксида натрия, 3 мл воды и 30 мп метанола, Затем растио. ритепь вьшаривают, остаток растворяют в воде, водный раствор экстрагируют эфиром и потом подкисляют до рН 3 соляной кислотой, Осадившуюся З.метоксиметил 1.фенип.ин.доп.2.кзрбояовую кислоту осасывают и1 О 15 20 25 30 35 40 45 50 55 перекрисгаллизуют из циклогексана. Т, пл,121 - 122 С, выход 9,6 г,Б, Указанную 3-метокси-метил- -фенилиндол.2-карбоновую кислоту аналогично примеру 13 переводят в ее хлорангидрид и последний вводят во взаимодействие с 1-амино-З-диэтиламино-оксипропаном, Целевоесоединение получают в виде масляного основания, Его растворяют в изопропаноле,раствор смешивают с лимонной кислотой.Осадивцвйся цитрат целевого соединенияотсасывают и перекристаллизуют из изопропанола, Т, пл, 126 - 128 С. Выход 7,7 г,П р и м е р 7. 2-3-(1 ч,й-Диэтиламино) 2.оксипропиламинокарбонил.З.метокси(2 ,4-диметоксифенил) -индол.16,8 г 3-метокси- (2,4-диметоксифенил)индол-карбоновой кислоты и 7 мл триэтиламина растворяют в 50 мл дихлорметанаи прикалывают к 4 мл тионилхлорида в5 мл дихлорметана. В этот раствор прикалывают 8 г 3-Щ 1 ч-диэтиламино)-2-оксипро пиламина, растворенные в 10 мл дихлорметана, Раствор выливают в ледяную воду, экстрагируют дихлорметаном и органическуюфазу промывают водой, высушивают и выпаривают. Остающийся 2- 3- (1 ч,ч.диэтиламино) 2-оксипропиламинокарбонил -3- метокси-,(2,4 -диметоксифенил)-индол растворяютв иэопропаноле и через раствор пропускаютгазообразный хлористый. водород, причемвыкристаллизовывается гидрохлорид целевогосоединения. Выход 13,4 г, т, пл. 166 -168 С,П р и м е р 8, 2-3-(1 ч,1 ч.диэтиламино).К 13,8 г М-фенил-метоксииндол-карбоновой кислоты, растворенным в 100 млдихлорметане, добавляют 15 г 2-хлор-И-метил-пиридинийодида в 150 мл дихлорметанаи 14 мл триэтиламина и перемешиваютв течение часа при комнатной температуре,Затем добавляют 7,5 г 3.11 ч,1 ч-диэтиламино).-2-оксипропиламина и перемешивают следующие 3 ч при комнатной температуре, Реакционный раствор выливают в воду и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают разбавленным раствором ецкого натра и водой, сушат и выпаривают. Полученноемаслянистое целевое соединение согласно примеру 1 переводят в его гидрохлорид,Т, пл. 148 - 150"С. Выход 12 г.П р и м е р 9, 2- З-(1 ч,1 ч.диэтиламино)-2.оксипропиламинокарбонил) -З.метокси 1.фенилиндол.6,6 г 1 ч-фенил.З-метоксииндол-карбоновой кислоты и 7 мл триэтиламина в 75 мл дихлорметана при - 30 С прикапываютк 7 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 25 мл дихлорметана, При перемеищ.ванин температуру медленно повьппают доо,5 С и добавляют 3,7 г З-(1 ч,ч-диэтиламино)-2-оксипропиламина, Дополнительно перемешивают при комнатной температуре, реакционный раствор выливают в воду и обраба.тывают как описано в примере 8. Выход .гидрохлорида целевого соединения 4,5 г,т. пл. 148-150 С,Согласно описанным г примерах 1 - 9 способам можно получать также указанные втабл, 1 2- (аминоалкиламинокарбонил)-1-фенилиндольные соединения формулы 1 из соответствующих производных 1-фенилиндол.2-карбоновой кислоты.П р и м е р 9 а Выделение основания из соли присоединения кислоты 2 г 2- 3(Я,1 ч-диэтиламино)-2-оксипропипаминокарбонил 13-метокси-фенилиндол-гидрохлорида растворяют в 10 мл воды, Раствор подщелачиваетсяразбавленным водным раствором гидроксиданатрия и экстрагируется 10 мл метиленхло.рида. Метиленхлоридная фаза отделяется, промывается до нейтральной реакции насыщеннымводным раствором хлорида натрия, высушива.ется над сульфатом натрия, отфильтровываетсяи концентрируется в вакууме, В качестве остатка получают 1,8 г 2- 3. (И,ЗЧдиэтиламино) -2.о ксипропиламино карбонил -3-мето кси. 1- фенилиндола в виде масляного основания.ИК-спектр, см : 3389; 1659; 1526, Соединения формулы 1 и их фармацевти. чески приемлемые соли присоединения кислот обладают ценными фармакологическимисвойствами, улучшающей ритм сердца актив.ностью. Соединения отличаются хорошей активностью и высокой физиологической совмеотимостью. Так, они уже в незначительныхдозах обладают удовлетворительным анти.аритмическим действием. Нежелательное отрицательное влияние их на сократительнуюспособность сердца крайне незначительно, т,е.соединения обладают особенно благоприятнымсоотношением антиаритмических удлиняющихрефрактерную фазу сердца действий к отрицательно инотропным побочным действиям иобладают большой терапевтической широтой. Антиаритмические действия соединений можно доказать фармакологическими стандартными тест-методами.Например, при опытах на мьппах соединения проявляют подавляющее действие в опющении вызванного ингаляцией хлороформа лсрпания желудочков сердца, Действие соединений на вызванную ингаляцией хлороформом, ведущейк,слишком быстрой остановке дыхания, вен тикулярную фибрилляцию (мерцание) при опытах на мышах определяется по методу ).аза,При этом проведении опытов одновременно можно также определять минимальную токсическую дозу. Тест-вегцества вводятся самкам мышей весом по 17-24 г в виде 09%ного раствора йаС 1 интрапернтонеально. Животных по-отдельности выдерживают в стеклянньгх стаканах, где наблюдают у них возможные токсические симптомы. Спустя 10 мин после введения тест-вещества животных пересаживают в закрытые стеклянные стаканы емкостью 300 мл, которые содержат" пропитанный примерно 20 мл хлороформа ватный тампон. Тотчас после наступления остановки дыхания освобождают (вскрывают) сердце и визуально наблюдают венгрикулярный ритм и скорость. Определяется, какой процент животных зашишается введенной дозой от мерцаний желудочков сердца.Соединения в описанном тесте при дозах в пределах 0,1 - 100 мг/кг проявляют антиаритмические действия.Также в опытах с крысами па методике ВазсЬак соединения проявляют подавляющее действие в отношении индуцированных вливанием аконитина нарушений ритма сердца (экстрасистолы ЕЯ)вентрикулярная тахикардия (ЧТ), трепетание желудочков сердца (КЕ), Так, например минимальные эффективные дозы 2-3-),М.пиэтиламино) 2. о ксипра пил амина карбаиил 13. метакси. ) - фенилиидола при внутривенном введении за 5 мин до начала вливания акоиитииа следующее,ЗкстрасистолыВентрикулярная тахикардия 215Трепетание желудоч.10ков сердца 4,64Частота сокращений сердца 1 12При этом вещество при испытании наострую токсичность имеет ).Од,164 мк моль/кг интраперитонеально и37,3 мк моль/кг внутривенно. Отсюда терапевтическая широта, т. е. доля ).Оа/мышь(Эдин. ) составляет 8 - 17,В качестве опытных доз выбирались до.зы, которые приблизительно соответствуют5% определенного у мыши содержаниявведенной подкожно 1.05 а 1 в мк моль/кг.В табл, 2 указано содержание введенной1.0 мьппь, Предлагаемые соединения уже приэ 5 дозах менее 3 - 5% содержания подкожновведенной ).Оа мышь дают сильную эатормаживающую реакцию по сравнению с нарушениями сердечного ритма у,крысьг, вызванными аконитином. Известные вещества, обладающие хорошим противоаритмическим действиемдаже при5% подкожно введенной 1.0 о,не дают значительной реакции и пействуюттолько при значительна больших дозах.г г, - й О гаг )Г г сгО гг " гж х хаЖ ьС О О О О О г О Г Х О С -а ГЧ г1 а о с- ж Г г. г г ггг и гг гг гг г Г ггг гг" х х" о х" БчС 1 ГЧ СЧн фю С 4 О5ц О Ц х х о ох х х х о о и о о