Способ получения 18-метиленстероидов ряда прегнана

Г 1 Ф -;О П И С А Н И Е (1 ц 432716ИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Ссиез Соеетеник Социалистицескик Республик1.68 (31) 18119/6 Гасударственный комитетСовета Министров СССРпо делам изооретениРи стксытнй 3) УДК 547.689,6.07(088,8) публиковано 15.06,74, Б теньДата опубликования описания 21.01.75(72) Авторы изобрстени Иностранцы Георг Аннер и Ярослав Калвода) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 18-МЕТИЛЕНСТЕРЯДА ПРЕГНАНА В 2 Изобр новых 1 зиологич Из вест под дейс ного спо ные ран щие цен Предл ленстеро11 80,0 7 15 ли метиль атом водорода игруппа;атом водорода, свобофицированная в сложгруппа, в которых ви в соединениях,метильная группа, в положенияи/или 1,2 может иметься ещедвойная связь, заключается вчто соединение формулы 11 где дная или этериный эфир оксиположениях 6,7 е Х -я применяют алкогощелочноземельного меетение относится к способу получения 8-метиленстероидов, обладающих фиеской активностью.ен способ отщепления сульфогруппы твием оснований. Применение известсоба позволило получить не описан- ее стероидные соединения, обладаю- ными свойствами.агаемый способ получения 18-метиидов ряда прегнана формулы 1 имеющее двойные связи, исходящие из углеродного атома в положении 5,где Х - атом водорода или метильнаягруппа;К 1 - свободная или этерифицированная всложный эфир оксигруппа вместе сатомом водорода или свободная иликетализованная оксогруппа;К - атом водорода или свободная или этерифицированная в сложный эфир оксигруппа;К - углеводородный остаток,обрабатывают сильным основанием, а вслучае, когда К, обозначает оксигруппу, тоее окисляют до З-оксогруппы, когда Я,кетализованная оксогруппа, то ее переводят всвободную оксогруппу и целевой продукт выделяют или переводят в сложные эфиры известными приемами.В качестве основаниляты щелочного илиталла или амиды щелочного металла. Реакцито проводят при 0 в 1 С; 3-кетализованную оксигруппу переводят в свободную путем обработки 60 в 800-ной уксусной или сульфоновой кислотой, преимущественно итолуолсульфоновой 1(ислото 1, Сн(исление 3- оксигруппы до 3-оксогруппы осуществляют по методу Оппенауера,Исходное вещества получают согласно схеме.П р и м е р 1. 14 мг Л,3-этилендиокси- мезилокси-оксиа, 20-цикло-гомопрегнена, растворенные в 1 мл трет-бутанола, прибавляют к 14 мг трет-бутилата калия и перемешивают в атмосфере азота в течение 16 час при 60 С, Реакционную смесь охлаждают, к ней прибавля от 0,1 мл ледяной уксусной кислоты, разбавляют льдом и водой и трижды экстрагнруют метиленхлоридом. Вслед за тем растворы метиленхлорида промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат и выпаривают в вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса. Получаемый сырой 18-метиленпрогестерон- монокетал (около 11 мг) растворяют в 2,5 мл ацетона, прибавляют б мг и-толуолсульфоновой кислоты и оставляют стоять при комнатной температуре, После переработки и последующей препаративной тонкослойной хроматографии сырого продукта на силикагеле (система толуол-уксусный эфир 4: 1) т олучают 3 мг чистого 18-метиленпрогестерона, т. пл, 193 -195 С,Исходное вещество можно получить следующим образом.1,00 г Л"-3,3-этилендиоксир-оксинрегнен-кислотный (18 - 20) -лактона растворяют в 25 мл толуола, прибавляют 25 мл раствора 2 н. метилхлорида магния в тетрагидрофуране и кипятят в атмосфере азота в течение 4 дней с обратным холодильником. Охлажденную до температуры около 5 С реакционную смесь затем осторожно выливают, сильно перемешивая, на с;:есь льда и 100 мл насыщенного раствора хлористого аммония, Водную фазу отделяют и дополнительно экстрагируют смесью простого эфира и метиленхлорида (4: 1), органический раствор по Очереди промывают насыщенным раствором хлористого аммония и водой., сушат и выпаривают в вакууме, получаемом с помощьо водоструйного насоса. Получаемый кристаллический сырой продукт (1,0 г), представляющий собой (после тонкослойного хроматографирования) смесь Л"-3,3- этилепдиокси-метил-оксор - оксипрегнена и Л"-3,3-этилендиокси-метилен, 20- оксидопрегнена, плавящуюся при 153 - 156 С, окисляют без очистки следующим образом.1,0 т сырой смеси растворяют в 3 мл пири- дина, прибавляют к окнслнтельной смеси, полученной из 1,0 г окиси хрома (И) и 15 мл пиридина, н реакционную смесь оставляют стоять в течение 40 час при комнатной температуре. После разбавления уксусным эфиром отфильтровывают от нерастворимых компо 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 б 5 нентов, остаяк дополнительно промываот уксусным эфиром и фильтрат вьшаривают в вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса. Полученный сырой продукт растворяют в метиленхлориде и фильтруют через загруженную 20 г основной окиси алюминия колонну. Из упаренного фильтрата получают после однократной перекристаллизации из смеси метиленхлорида, простого эфира и петролейного эфира 719 г чистого 18-метил-оксопрогестерон-монокетала, т. пл. 178 - 180 С.К раствору 600 мг трет-бутилата калия в 25 мл трет-бутанола прибавляют 1,21 г 18- метил-оксопрогестерон-монокетала и перемешивают в атмосфере азота в течение 25 мин при комнатной температуре. Затем охлаждают до температуры около 10 С, прибавляют 2,5 мл ледяной уксусной кислоты, выливают на ледяную воду и трижды экстрагируют метиленхлоридом. Экстракты промывают водой, насыщенным раствором карбоната натрия и вновь водой, сушат и упаривают в вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса. Из остатка (1,2 г) получают после однократного растворения из смеси метиленхлорида и простого эфира 941 мг чистого Л 8"2 - 3-3-этилепдиокси - 18-оксоа, 20- цикло-гомопрегнадиена с т. пл. 211 в 2 С.К раствору 820 мг полученного таким образом соединения в 8,5 мл метиленхлорида и 34 мл метанола прибавляют по каплям в течение 5 мин, перемешивая, при 50 С 12,6 мл 30/О-ной перекиси водорода и 4,25 мл 10- ного натрового щелока и затем мутную смесь оставляот стоять в течение 60 час при 4 С. Затем разбавляют водой, экстрагируют трижды при охлажд;нии льдом, хлороформом, органические фазы промыиаюг в дой до нейтрального состояния, сушат и упаривают в вакууме, получаемом с помошью водоструйного насоса. Из полученного таким образом аморфного остатка получают после кристаллизации из простого эфира 691 г чистого Л,3- этилендиокси-оксоа, 20-оксидоа, 20- цикло-гомопрегнена, т. пл, 195 в 1 С.К суспензии 150 мг лигийалюминийгидрида в 10 мл тетрагидрофурана прибавляют при охлаждении (около 10 С) раствор 500 мг полученной эпокиси в 20 мл тетрагидрофурана и реакционную смесь кипятят в течение 5,5 час с обратным холодильником,Избыточный восстановитель затем разлагают, охлаждая прибавлением смеси 1,5 мл тетрагидрофурана и 0,75 мл уксусного эфира и затем 1,5 мл тетрагидрофурана и 0,75 мл воды. Выпавшую гидроокись алюминия и лития отфильтровывают на нутче после прибавления безводного сульфата натрия и фильтрат выпаривают в вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса. Остаток (500 мг) растворяют с целью очистки в смеси толуола и уксусного эфира (4: 1) и хроматографируют на пятидесятикратном весовом количестве безводного силикагеля, С помощью такой же5смеси растворителей элюируют 185 мг чистого Л-З,З-этиленлиокси, 20-диоксиа, 20- цикло-гомопрегнена, плавящегося после повторного растворения из смеси метиленхлорида, метанола и простого эфира (172 мг) при 206 в 2 С.150 мг полученного таким образом соединения растворяют в 1 мг пиридина, охлаждают приблизительно до - 10 С, прибавляют 0,1 мл хлорида метансульфоновой кислоты и оставляют стоять в продолжение 18 час при температуре 0 С. После ооычной переработки получают 107 мг пены, из которой кристаллизацией из смеси метиленхлорида ц простого эфира получают 32 мг Л-З,З-этилендиокси- мезилокси-оксиа, 20-цикло-гомопрегнена, т. пл. 135 в 1 С (с разложением).П р и м е р 2. К смеси 10 мл диметилформамида и 1 мл трет-бутанола прибавляют, перемешивая, 700 мг тпет-бутилата калия. При - 20 С прибавляют 0.6 мл триэтилфосфита и через реакционный раствор проводят не слишком сильный поток кислорода, При неизменяющейся температуре прибавляют в течение 5 мин 0,1 г Л-Зр-ацетокси-метилен-оксопрегнена и смесь размешивают еше 30 мин, проводя поток кислорода. Затем, охлаждая, осторожно подкисляют и обрабатывают метиленхлоридом. Получаемый сырой продукт суспендируют с 2 мл ледяной уксусной кислоты, перемешивая и пропуская азот, прибавляют в течение 45 мин 1,2 мл трифторацетангилрида и продолжают перемешивать еше 4 час при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду и обрабатывают простьтм эфиром, Хроматографической очисткой полученного таким образом сырого продукта получают чистьй Л 5-3 р, 17 а-диацетокси- метилен-оксопрегнен. ИК-спектр: полосы при 5,75, 5,81, 6.О, 8,15 и 9,75 мкм.П р и м е р 3. К 1,27 г Л-З,З-этцлендиоксц-8- тозилокси-оксиа. 20-цик чо-8-гомопрегнена, растворенных в 42 мл трет-бутаноча ц 10 мл диоксана, прибавляют 1,27 г трет-бутилата калия и размешивают в атмосфере азота в течение 17 час при 40 С. Смесь охлаждают, прибавляют 5,3 мл ледяной уксусной кислоты и разбавляют холодной как леч водой; осаждающийся осадок фильтруют на нутче и промывают водой. Остаток растворяют в хлороформе, промывают до нейтрального состояния водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и опять водой, сушат и выпаривают досуха в получаемом с помощью водоструйного насоса вакууме.Аморфный продукт очищают, растворяя в толуоле, и хроматографируют на пятидесяти- кратном весовом количестве силикагеля. Смесью толуола и уксусного эфира (95: 5)5 элюируют смесь вещества. состоящ ю из Л,3-этилендиоксц- метилен-оксопрегнена и его эпимер а Л,3-этилендиокси-метилен-оксор-Н-прегнена. 167 мг этой смеси растворяют в 3 мл ацетона и оставляют стоять (после прибавления 15 мг и-толуолсульфоновои кислоты) в течение 16 чяс прц комнатной температуре. После разбавления ледяной водой экстрагируют чважды смесью простого эфира и метилена (4: 1), после чего органические фазы промывают водой. насыщенным раствором бикарбоната натрия ц опять водой чо нейтрального состояя сушат над сульфатом натрия ц выпарцвшотн досуха в получаемом при помощи волостр 1- ного насоса вакууме, Препяративной танкослойной хроматографией сырого чролукта ня силикагеле (срелство, способствующее текучести, смесь циклогексана и ацетона 90: 01 получают чистый 18-метиленпрогетер с т. пл, 194 - 19 бС и изомерный8-метплл-Н-прогестерон, т. пл. 134 - 136 С.18-Тозилоксисоединение (исхолное ве 1 ество) изготовляют слеллошцм образом.1,0 г Л-З.З-этилендиокси, 20-лцотл"т я 20-цикло-гомопрегненя паствопяю- г1 ,ч пиридина, прибавляют 2.45 г хчорцча 1 р,"- Олсульфоновой кислоты и разме, в" т в те. чение 65 час при комнатной темпепят"ре. Затем разбавляют ледяной вочой. экстпагцпют дважды хлороформом, Органцческце экстпякты промывают празбавленноц соляной ктчотой, затем до нейтрального состояния иясьтщенным раствором бикарбоната н,трця ц опять водой, сушат няд сучьфятом нятвця и выпаривают в получаемом с помощью волоструйного насоса вакууме,П р и м е р 4. Применяя описанный ппелыдущем поимере способ лля Л-о.-я-тозилокси-окси, 20-цикло-могопрегпеця.получают Л-З-окси-метиле-оксопцегпн, Послелний апетилируют в положе 1 и 3полученный продакт переводят в 17 я-япетоксцпроизводное. После селективного омы.чснця в 40 положении 3 полученный продукт обрабатывают, как следует ниже.1,00 г Л-ЗД-оксц-а-ацетоксц-8-мети чец 20-оксопрегненя растворяют и смеси Я" мч толуола и 20 мл циклогексянона. Отгонч от 45 60 мл толуола и прибавляют затем 1,8 г вяствора алюминийизопропилата в 50 мл точ ля в то время, как отгоняют еще 30 мл точуоча.Вслед затем прибав,чяют 20 мл толуола и реакционную смесь кипятят зятем в атмосфере 50 азота с обратным холодильником в течение15 час, Затем прибавляют к охлажденнораствору холодный как лел раствор сепноц кислоты, метиленхлорида и простого эфира.Затем отделяют органический слой, промывают раствором бикарбоната натрия ц водой, сушат и выпаривают в вакууме. Нас,чянцстыц остаток перегоняют с вочянь 1 м пап ц певерабатывают Обычным образом. Г 1 очРппый сырой продукт очищают птем хпл т-л пя- фИИ НЯ СИ,ЧИКЯГЕЛЕ И ПЕЭЕКПЦСтл-т З;Ьт тоиз смеси метиленхлоричя ц эсЪцтзя т",г .1 б л 4 3,20-диокс 0-17 а-ацетокси- мети т нтегпец(18-метилена-ацетоксипрогестерон) показывает в ультрафиолетовом спектпе полосы 65 при 5,75, 5,85, 6,01, 6,24, 8,15 и 9,70 мкм.432716 ПСН СО ая группа; или этери- эфир оксиениях 6,7 и или метиль, свободнаяв сложныйрых в полож ппа, в положениях 6,7 ет иметься еще одна 2, отлич иную оксогр ем обработ фоновой ки лсульфоновоающи и ся уппу переки 60 - 80%- слотой, преи кислотои. ем,ое инени 4. Спос тем, что о ют по метКонвенц 22.12,67 п 25.11,68 п бпопп.1 и кисление 3- оду Оппенауионный при ри Х - мети ри Х - атом а ю щиися осуществля 2, отличоксигруппыера.оритет по пльная группводорода,ризнакам Исходное вещество можно получить путем частичного омыления Л-Зр, 17 а-диацетокси-метилен-оксоирегнена посредством воднометанольного раствора бикарбоната калия и путем взаимодействия с хлорангидридом итолуолсульфокислоты в пиридине при комнат. ной температуре. Предмет изобретения 1. Способ получения 18-метиленстероидовряда прегнана формулы 1 е Х - атом водорода К - атом водорода фицированная группа, в кото в соединениях,е Х - метильная гру и/или 1,2 мож двойная связь,отличающийся ормулы 11имеющее двойные связи, исходящие пзуглеродного атома в положении 5,где Х - атом водорода или метильная группа;5 К - свободная или этерифицированная всложенный эфир оксигруппа вместе сатомом водорода или свободная иликетализованная оксогр уппа;К - атом водорода или свободная или10 этерифицированная в сложный эфироксигруппа;К - углеводородный остаток,обрабатывают сильным основанием и, когдаК, обозначает оксигруппу, то ее окисляют до15 З-оксогруппы, когда К, - кетализованная оксогруппа, то ее переводят в свободную оксогруппу и целевой продукт выделяют или переводят в сложные эфиры известными приемами.20 2. Способ по п. 1, отличающийся темчто в качестве сильного основания примепя ют, например, алкоголяты щелочного или ще лочноземельного металла или амиды шс 5 лочного металла,3. Способ по пп. 1 итем, что 3-кетализова водят в свободную пу 30 ной уксусной или сулимущественно и-толуоСоставитель Г Текред Л. Ак Изд. М 1890И Государственного комитет по делам изобретений Москва, Ж, Раушска ОНг