5-формил-5-этил-2, 2-битиенил или его оксим, проявляющие антимикробную активность

(51)М. Кл. С 07 О 409/04А 61 К 31/38 Государственный коюнтет СССР по делаю изобретений н открытийДата опубликования описания 07. 09. 81(72) Авторы изобретения Ю.Д. Чуркин, Э.А, Рудзит, Л.В, Панфилова и Д.А. Куликова Куйбышевский политехнический институтим. В.В. Куйбышева и Научно-исследовательскийинститут по биологическим испытаниямхимических соединенийи группа ИОН,обной активностьюнайти применение где К " кислород илобладающих антимикри могущих поэтомув медицине,Известны аналоги-формил,2-битиении 5-нитрозамещенныебактерицидное дейст 10 по строению 5 л и его 5-метил- однако онивие не проявляют 15 ирение ас твия на ж свой химическойвыражается об 25 мил-этил2-битиен Изобретение относится к новым хи=мическим соединениям, конкретно к5 -фррмил-этил,2-битиенилу или/его оксиму общей формулы Цель изобретения - расш сортимента средств воэдейс вой организм,Это достигается нструктурой, котораящей Формулой. Соединения общей Формулы получают следующим образом.5-формил-этил,2-битиенил получают восстановлением по КижнеруВольфу 5-ацетил,2-битиенила с последующим формилированием полученного 5-этил,2-битиенила диметилформамидом в присутствии хлорокиси Фосфора. Оксим 5-Формил-этил,2-битиенил получают Ъзаимрдействием 5- -формил-этил,2-битиенила с солянокислым гидроксиламином.5 Этил2-битиенил 5-ацетил,2-о -битиенила растворяют при 60 С в 90 мл диэтиленгликоля и по каплям добавляют 26 мл (избыток) гидразингидрата. Смесь нагревают при 160 ОС 6 час. Охлаждают до 60 С и осторожо но добавляют 62 г (1,1 моль) твердого КОН. Реакционную массу вновь нагревают до 130-140 С до полного выделения азота (примерно 3 час). После охлаждеиия смесь выливают в 2 л воды. Образовавшееся масло отделяют, водный слой экстрагируют эфиром, эфирные вытяжки сушат КОН, эфир отгоняют, остаток перегоняют в вакууме при 125-7 ОС 17 мм рт.ст. 5-этил,2.битиенил представляет собой тяжелую светло-желтую жидкость, и 1,6376, выход 14,4 г (65,5- о ил2 00 200 итиени К смеси 15,5 г (0,08 моль) 5- -зтил,2-битиенила, 9,05 мм. или 8,77 г (0,12 моль) диметилформамида и 75 мл сухого толуола при комнатной температуре небольшими порциями при перемешивании прибавляют 18,42 г (0,12 моль) хлорокиси фосфора, Реакционную массу нагревают 5 час на кипящей водяной бане и после охлаждения быстро прибавляют насыщенный водный раствор ацетата натрия (500 мл). Органический слой экстрагируют толуолом, промывают сначала водой, затем водным раств"ром соды и еще раз водой. Сушат безводным сульфатом натрия, после отгонки толуола остаток перегоняют под вакуумом. 5-формия-этил,2-битиенил представляет собой светло-желтое масло, которое быстро закристаллизовывается, т,кип. 214-6 С/10 мм рт.ст., т.пл. 50,5-51,5 оС, выход 15 у (85).Оксим 5- о мил-этил2-битиенила.К горячему раствору 1,7 г (0,024 моль) солянокислого гидроксиламина и 1,6 г ацетата натрия в 50-ном водном спирте добавляют горячий раствор 3,3 г (0,015 моль) 5-формил- -5-этил,2-битиенила в 10 мл спирта. Смесь нагревают 20 мин на водяной бане. После охлаждения выпадают белые пластинчатые кристаллы, т.пл. 135- бфС (из спирта), выход 3,2 г (92%).Соединения общей формулы проявляют антимикробную активность.Антибактериальную и противогрибМовуи активность веществ изучали методом двукратных серийных разведенийАнтимикробная активность,мильных произв на жидкой питательной среде на спектре из 9 штаммов микроорганизмов:5 видов грамположительных бактерий(стафилококк, стрептококк, пневмококк, палочка антракоида и дифтерийная йалочка), 1 вид грамотрицательных бактерий (кишечная палочка) и3 штамма патогенных грибов (микроспорон, кандида и аспергилл), В опытах с бактериями испольэовали бульонХоттингера (для стрептококка и пневмококка мясо-пептонный бульон сдобавлением 10 нормальной лошадинойсыворотки), для грибов - среда Сабуро. оИаксимальная испытуемая концентрация препарата 200 мкг/мл. Иикробная нагрузка бактериальных штаммов 250000 микробных клеток в 1 мл среды (для пневмококка и стрептококка 2500000 микробных клеток в 1 мл).Иикробная нагрузка для грибов составляла 500000 репродуктивных телец в 1 мл. Длительность инкубации для бактерий 18 час при 37 С, для грибов 1-5 дней при 28 С, Активность препарата оценивали по величине минимальных бактериостатическнх илн микростатических концентраций (ИМсК), выраженных в мкг/мл. Результаты изучения антибактериальной н противогрнбковой активнос 1ти 5-формил-зтил,2-битиеннла,его оксима, а также приведенные длясравнения активности известных формильных производных 2,2-битиенилапредставлены в таблице,Фв пробирке 5-формил-этила и других известных фородных 2,2-бнтиенила758730 Формула изобретения СН "-К ИстоО принятые в1. Е,"7 ЬорЬепе бегчаргоЫ ешь оГ ьЬ 2,2- ЬсЬспу5 ос., (1955), 323 чникн о внии еьсот,адове и СЬеСЬещ Составитель Т, ЛевашоваТехред А, Бабинец Корректор С. Ше едактор Л,курасо аказ 6746/64 Тираж 443 ВНИИПИ Государственного по делам изобретений 3035, Москва, л"35, РаушПо омитет откры кая наисноеСССРйд. 4/ Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,4 Как видно из приведенных в таблице данных, соединения общей Формулы заметно отличаются от известныхформильиых производных 2,2-битиенилапо уровню антимикробной активности.5-формиЛ-.2,-бнтиенил, 5-метилл-формил-,2,2-битиенил, 5-нитро-формил,2-битиенил не обладают антимикробным действием,5-формил-этил,2-битиенилобладает высокой микростатическойактивностью в отношении возбудителямикроспории и умеренной в отношениивозбудителя кандидоэа. Он также проявляет умеренную бактерностатическуюактивность в отношении стафилококка,палочки дифтерии и палочки антракоида и слабую активность против стрептококка и рневмококка.Оксим 5-формил-этил,2- битиенила обладает слабым микростатическидействием, но зато высоким бактерио. статическим в отношении палочки антракоида, стафилококка и палочки ди"эентерии, умеренно чувствителен кэтому соединению стрептококк./Токсичность 5-формил-этил,2-битиенила составляет 125 мг/кги ниже, а его оксима - 250 мг/кг иниже. 5-Формил-этил,2-битиенил илиего оксим общей Формулы 15 где В - кислород или группа ИОН, проявляющие антимикробную активность,