Способ получения 2-тиенилуксусной кислоты

Союз Советскик Социалистических РеспубликОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ 11677331 ЪК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ(22) Заявлено 180277 (21)2453982/23-04 (51)М. КЛ. С 07 Р 333/40 с присоединением заявки йо(23) Приоритет -Государственный комитет СССР по делам изобретений и открытий(71) Заявители Институт органической химии им. Н.Д. Зелинскогои Всесоюзный научно-исследовательский институт антибиотиков(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ТИЕНИЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 2- тиенилуксусной кислоты, которая является промежуточным соединением в синтезе ценных антибиотиков - модифицированных цефалоспоринов, обладающих широким антибактериальным спектром и пролонгированным действием,Известен способ получения 2-тиенилуксусной кислоты из 2-тиофеналь 10 дегида, цианида щелочного металлаи хлормуравьиного эфира с последующим гидрогенолизом образовавшегося промежуточного продукта - Й в (алкоксикарбонилокси)-2-тиенилацетонитрила - 15 водородом над палладиевым катализатором до 2-тиенилацетонитрила и омылением последнего в 2-тиенилуксуснуюкислоту 113Этот способ позволяет получать 20 2-тиенилуксусную кислоту с выходом около 45 в расчете на 2-тиофеналь" дегид. Посколъку выход 2-тиофенальдегида из тиофена обычно не превышает 68,выход 2-тиенилуксусной кислоты, 25 ,считая на тиофен, составляет 30Недостатками указанного способа являются взрывоопасность водорода, необходимость применения высокоток- сичных цианидов и больших колйчеств 30 2дорогого палладиевого катализаторана стадии гидрогенолиза, а также относительно невысокий выход целевого продукта.Наиболее близким к описываемому способу по технической сущности и достигаемому результату является способ получения 2-тиенилуксусной кислоты, заключающийся в том, что тиофен или тиофеновый концентрат обрабатывают хлорангидридом кислого этилового эфира щавелевой кислоты в хло" ристом метилене в присутствии хло- ристого алюминия при температуре от -10 до +5 С с последующим восстановлением образовавшегося этилового эфира 2-тиенилглиоксиловой кислоты гидразингидратом в молярном соотношении 1:3,2 при 150-190 С в присутствиищелочи в высококипящем гидроксилсодержащем органическом растворителе, например этиленгликоле.При этом выход перегнанной 2-тиенилуксусной кислоты составляет 72, считая на этиловый эфир 2-тиенилгли- . оксиловой кислоты, или 47,5 считая на тиофен.Недостатками этого способа является относительно высокая температура при проведении восстановления этилового эфира 2-тиенилглиоксиловой кислоты (150-190 оС),. необходимость регенерации высококипящего органическогорастворителя в промышленныхусловияхотгонкой его в вакууме (регенерйруется 70 гликоля, остальное количествопопадает в сточные. воды, делая их5-токЖЖными, а такжеиспользованиебольшого избытка (трехкратного отстехиометрического количества) гидразингидрата, что удорожает процесс иприводит к загрязнению сточных водизбытком гидразингидрата, Примейейиеизбытка последнего и высокой температуры вызывает побочные реакции,что приводит к снижению выхода целевого продукта; ". 15Целью изобретения является повы- Иенйе выхода целевого продукта, уп"рощение процесса, а также уменьшениеколичества вредных стоков.По предлагаемому способу в качест- щве гидроксилсодержащего растворителяпри восстановлении используют водуи процесс проводят при температуре90-100 оС и молярном соотйошенйи"гид-разингидрат:эфир 2"тиенилглиоксиловой кислоты, равном.(1,1-1,2):1.Ацилирование тиофена или тиофенового концентрата хлорангйдридомкислого этилового эфира щавелевойкислоты в присутствии хлористогоалюминия проводят при температуре 3оот -10 до +5 С и соотношении МС 1к исходному хлорангидриду, "равйому"(1:3):1.Выход перегнанной 2-тиенилуксусной кислоты возрастает до 86, считая на этиловый эфир 2-тиенилглиоксиловой кислоты, или 56,7 в расчетена тиофен,Отличительными признаками способа является использование воды в качестве гидроксилсодержащего растворителя при восстановлении и проведении процесса при 90-100 С и молярдном соотношении гидразингидрат: эфир2-тйенилглиоКсиловой кислоты равЙом (1,1:1,2):1. 45П р и м е р 1, Получение этилового эфира 2-тиенилглиоксиАовой кислоты.В круглодонную колбу помещают24,2 г безводного хлористого алюминия,50300 мл высушенного хлористым кальцием хлористого метилена и при 10 15 оС прибавляют 20,8 г хлорангйдрида.кислого этилового эфира щавелевойкислоты. Содержимое колбы охлаждают 55до температуры от -3 до -5 оС и приперемешивании за 15-20 мин прйбйв 6 Иютпо каплям 47 мл тиофенового концентратй, содержащего 32 тиофена (избыток тиофена 8)", так -чтоКй тем= 0пература в колбе не поднялась выше,.0 С,затем йеремешивают еще 45 минпри ОоС, после чего выливают насмесь 250 г льда и 40 мл разбавленной (1:5) соляной кислоты. Нижний слой отделяют, верхний - экстрагируют120 мл хлористого метилена. Экстракти органический слой объединяют, промывают 100 мл разбавленной (1:10).соляной кислоты, 100 мл воды, 100 мл.15-ного растворасоды и снова водой,Хлористый метилен отгоняют до температуры в парах 45 о С, затем при 4580 оС отгоняют смесь хлористого метилена, бензола и следов (1) тиофена,Остаток перегоняют в вакууме изколбы с"небольшим елочным дефлегматором и собирают следующие фракции:1-я, т.кип. до 84 оСпри 0,1 мм0,8 г 0 1,49302-я, т.кип. 84-90 С при 0,1 мм -20 г про 1 5485Фракция 2 является этиловым эфиром 2-тиенилглиоксиловой кислоты. Выход 71," счйтая на тиофен.П р и м е р 2. Получение 2-тиенилуксусной кислоты,В круглодонной колбе емкостью250 мл с мешалкой, затвором, обратным холодильником и термометром растворяют 11,4 г (0,285 моль) едкогонатра в 85 мл воды, добавляют 184 г(0,1 моль) этилового эфира 2-тиенилглиоксиловой кислоты (т. кип123130 С 5 мм рт.ст., и 1,5485) ипосле перемешивания в течение 15 минпри 50 оС (при этом происходит омыление эфира до натриевой соли 2-тиенилглиоксиловой кислоты и образуетсяжелтый раствор (прибавляют 5,5 мл(0,11 моль) гидразингидрата (раствортемнеет). После кипячения в течение6-7 ч (температура в жидкости - 95 С)раствор постепенно светлеет. Егоохлаждают до комнатной температуры,подкисляют разбавленной (1:1) соляной кислотой до кислой реакции наконго, охлаждают до 20 оС, и выпавшеемасло экстрагируют хлористым метиле-.ном (2 раза по 75 мл). Экстрактыобъединяют, промывают 50 мп насыщенного раствора поварейной соли, нижнийорганический слой отделяют и безвысушивания отгоняют растворительна кипящей бане. Остаток перегоняют,в вакуумеи получают 12,2 г (0,086моль) желтой 2-тиенилуксусной кислоты, выход 86 (или 56,7 в расчетена тиофен), т.кип. 125-138 С) 5 ммрт.ст.; т.пл, 57-61 оС, содержаниеосновного вещества 98 (определенотитрованием). Перегнанную кислотудля очистки кристаллизуют из теплой" Способ получения 2-тиенилуксусной кислоты путем обработки тиофена или тиофенового концентрата хлорангидридом кислого этилового эфира щавеле677331 1 О Редактор Т, Клюкина Техред М,Голинка Корректор В. Синицкая Заказ 9193/37 Тираж 446 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб.,д. 4/5" Филиал ППП фПатент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 вой кислоты в среде хлористого мети- лена в присутствии хлористого алюминия при охлаждении с последующимвосстановлением образующегося эфира 2-тиенилглиоксиловой кислоты гидразингидратом в присутствии щелочи и гидроксилсодержащего растворителя" при нагревании и выделением целевого продукта, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и упрощения про. цесса, в качестве гидроксилсодержащего растворителя при восстановлении.используют воду и процесс пРоводятпри 90-100 С и молярном соотношенииогидразингидрат:эфир 2-тиенилглиоксиловой кислоты, равном (1,1-1,2):1.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Патент Великобритании Р 1122658,кл. С 2 С, 1968.2, Авторское свидетельство СССРпозаявке Р 2361129/23-04,кл, С 07 Р 333/40, 1976.