Способ получения фенилэтиламинов или их солей

ЛИСАНЙ"ЯИЗОБРЕТЕН ИЯ659 О 31 Союз Советских Соцыалистицескил Республик(43) Опубликовано ударстееиньй каатетСССРделам нзееретенейя еткрмтий 79, Бюллетень15 ( 47,233.0(088.8) б) Дата опубликования описания 25.04 Иностранцылейн, Иоахим Хейдер, Фолькхаи Рудольф Кадатц(72) А вторн изобретен Вол ьфг Юрген 1) Заявит(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФЕНИЛЭТИЛАМИНОВ ИЛИ ИХ С зличные и описан сноси.3. аминопр 7 а 5.Изобретение относится к способу полученивых фенилэтиламинов общей формулы а также их солей с неорганическими илическими кислотами, имеющих ценные фагические свойства,В вышеуказанной формуле 1 радикалЯз и Вб, могут быть одинаковыми илими, означают водород или низшие алкилпы, или Вз - также бензильная группа,Вз - низщая алкоксигруппа,Вф - низшая алкоксигруппа) или Вмметилендиокси- или этилендиоксигруВ, - водород или низшая алкоксигрВа - низшая алкоксигруппа, или вмеметилендиокси- или этилендиокснгруппгп - целое число 1 или 2, ии - целое число 2 или 3,В литературе широко описаны р зводные алканоламннов, в частно об получения производных 1-фен ан.2-ола обшей формулыН 2 Ст 2 о с-ш-с.Ф)ОН сн, о заключающийся во взаимодействии соответствую щего эпоксисоединения с амином 11.Однако, в литературе отсутствуют сведения о способе получения алканоламинов формулы 1,Целью изобретения является расширение ассортимента биологически-активных соединений, об ладаюшнх фармакологической активностью. Указанная цель достигается предлагаемым способом, который заключается в том, что соединение фор.где Я, - Я 4 имеют вышеуказанное значение, а Х - отщепляемая группа, как например хлор, бром или йод, алкилсульфонилокси- илн арилсуль фонилоксигруппа, или группа формулыз .5-Кгде Я, имеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с соединением общей фор.мулы7Г-Н-ак 7ПИЗгде Яб, Я, и Я, имеют вышеуказанное значение, а У - отщепляемая группа, как напримерхлор, бром нли йод, алкилсульфонилокси или 5арилсульфонилоксигруппа, илн группа формулы-МНгде Я, имеет вышеуказанное значение,причем У цолжен быть отличным от Х, с последую 20цим выделением целевого продукта в свободномвиде или в виде соли,Процесс можно проводить в растворителе, та.ком как простой эфир, ацетон, тетрагидрофуран,метил енхлорид, метилформамид, диметилформа- л 5мид, диметилсульфоксид, бензол или хлорбен.зол, Процесс предпочтительно проводят при температуре кипения растворителя, Предпочитают работать в присутствии связывающего кислоту сред.ства, такого как алкоголят, гидроокись щелочного металла, карбонат щелочного металла, такойкак карбонат калия, или третичного органическо.го основания, такого как триэтиламин или пиридин, или ускорителя реакции, такого как йодид35калия.Полученные соединения общей формулы 1 снеорганическими или органическими кислотамимогут быть переведены в их физиологически переносимые соли. В качестве кислот пригодны, например, соляная, фосфорная, бромистоводородная, серная, молочная, винная или малеиноваякислота.П р и м е р 1, Гидрохлорид 1-(6,7-диметокси 3,4-днгидро Н-изохинолин-он.ил)-3- ЙЧ.ме-л5тил- й. (3,4- диметоксифенил) -этил -амийоупропана.А) 1- (6,7 диметокси.3,4-дигидроН.изохинолин 1-он. 2-ил)-3. хлор -пропан.В раствор из 8,0 г (41 ммолей) 6,7-диметокси 3,4-дигндроН-изохинолин.она в 100 млдиметилформамида вводят 2,1 г (44 ммолей)гидрида натрия и затем в течение 30 мин нагревают до 80 С. Затем каплями добавляют 20 мл1-бром-хлор пропана и в течение трех часовнагревают до 100 С. Растворитель удаляют в вату 55кууме, твердый остаток диспергируют в воде инесколько раз зкстрагируют хлороформом. Сое.диненные органические фазы сушат над сульфа. том натрия и упаривают досуха, Хроматографи.ческой очисткой на силикагеле (хлороформ/ме.танол 150;1) получают 3,2 г (27,6% теории/ со.единения в виде вязкого масла. Я (этилацетат)0,8.Б) Гндрохлорид 1. (6,7.диметокси,4.дигидро.2 Н.изохннолин 1.он-ил) 3 (й-мета-й. (3,4 диметоксифенил) -этил .амин+пропана, Раствор из 1,4 г (4,95 ммоля) 1(26,7.диметокси,4.дипщро 2 Н изохинолин 1.он 2.ил)-3 хлор-прона.на в 50 мл хлорбензола вместе с 0,97 г (5,0 ммолей) 3,4-диметоксифенилэтил.й.метиламина,3,0 г карбоната калия и шепотки йодида калияв течение 30 час нагревают с обратным холодиль.ником. После охлаждения твердый остаток отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле (хлоро.форм) метанол 50:1 до 30:1), основные фрак.ции концентрируют, конечный продукт выделяют в виде гидрохлорида, добавляют растворНС в эфире.Выход 0,4 г (21% теории), т.пл. 178 - 179 С,П р и м е р 2, Гидрохлорид 1-(6,7-диметок-зси. 3,4-дигидро 2 Н.изохинолин-он.ил)3- (й.. 2- (3,4-диметокси-фенин)-этил.амико-пропанаА) 1(6,7-диметокси.3,4-дигидро 2 Н-изохинолин.1 он 2 ют) 3 )и бензил М 2 (3,4 диметоксифе.ннл) атил) амико храпам. Получают енапотичнопримеру 16 путем взаимодействия 1-(6,7.диметокси 3,4-дигидроН-изохинолин.он. ил). 3 хлор пропана с 3,4-диметокси-фенилэтил-й-бенэиламином в. хлорбензоле в присутствии карбоната калия. Выход 2,2 г (69,8% теории), Я (хло.роформ/метанол = 19;1) 0,8,Б) Гидрохлорид 1(6,7.диметокси 3,4-дигидро 2 Н нзохинопин 1 он 2 ип) 3 М 2 (3,димах.оксифеннл) этип амине) пропана. К растворуиэ 2,17 г (4,2 ммоля) 1-(6,7-диметокси,4.дитидро 2 Н.нзохинолин 1 он 2 ил) 3 Н бензин.й. 2. (3,4- диметоксифенил)-этил -амино) -пропана в 50 мл метанола, после добавления 1 гпалладия/угля (30%.ный) при комнатной температуре и 5 атм давления в течение четырех часовдобавляют водород. По окончании поглощенияводорода отфильтровывают от катализатора ираствор .упаривают в вакууме. Остаток растворя.ют в ацетоне и гидрохлорид осаждают путемдобавления НС в эфире. Выход 0,62 г (32% теории), т. пл, 132-134 С.П р и м е р 3. Гидрохлорид 1- (6,7-диметокси.3,4 дтимтро.2 Н.изохинолин. он 2 ил) 3 И.-метил- й 2- (3,4-диметоксифенил) -этил -амино.пропана 5,0 г (10,7 ммолей) гидрохлорнда 1- (6,7 диметокси,4- дигидроН-изохинолин.оннл) 3 Н 2 (3,4 диметокснфенип) мип) амине)пропана в смеси из 1,38 г (30 ммолей) муравьиной кислоты и 1,5 г (20 ммолей) формалина втечение одного часа нагревают до 100" С. После659081 Ш 21,1и 1 И 21 п в 1111О ачение, а апример кси- или формул ь е, подверщей форзначени нием о й- СН 2- И анное значенапримерокси- или ормул а изобрете лы НН О й е могут быть ачают водоро В, - также оди. 40д илн йз - . низшая В 4 низшая йз - метипендиЙ 7 - водородЙв - низшая оставитель А. Иоффе ехред МЯетко ректор А,Власенк актор Р. Антонов Заказ 1883/58 Тираж 512 ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5одписнос илиап ППП "Патент", г, Ужгород, ул, Проектная, 4 охлаждения реакционный раствор подщелачива. ют 2 н. раствором едкого патра, экстрагируют хлороформом и соединенные органические фазы промывают водой, сушат и концентрируют в ва. кууме. Остаток хроматографируют на силикаге ле (хлороформ/метанол 50:1), основные фракции концентрируют, конечный продукт выделяют в виде гидрохлорида, добавляя раствор НС 1 в эфире. Выход 2,7 г (52% теории), т. пл, 178 - 179 С.П р и м е р 4, Гидрохлорид 1-(6,7 диметок- О си,4-дигидтаН-нзохинолин-он. ил)3 (1 ч метил-й 12 ф,4.диметоксифенил).этил 1-амино) пропана6,3 г (22,6 ммоля) 1- (6,7-диметокси,4-ди.гидроН-изохинолин. он. ил)3- аминопро пана 1 э и 4,6 г (23 ммолей)3,4-диметоксифенилэтилхлорида вместе с 5,0 г карбоната калия в 100 мл хлорбензола в течение пяти часов нагревают с обратным холодильником. После охлаждения раствор фильтруют, фильтрат концентрируют в 20 вакууме. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (хлороформ/ метанол 19:1), Объединенные фракции растворяют в ацетоне и добавляют раствор НСв эфире, выделяют гидрохлоепид. Выход 2,9 г (27% теории), т. пл, 178 - 25 179 С. 1. Способ получения фенилэтиламинов общеиформулы где Я йз, йв и Яб, которьиаковыми или различными, озннизшие алкильные группы илизильная группа,алкоксигруппа,алкоксигруппа, или вместе сокси- или этилендиоксигруппа, или низшая алкоксигруппа, алкоксигруппа, или вместе с В, - метилендиокси- или этилендиоксигруппа, щ - целое число 1 или 2, и и - целое число 2 или 3, или их солей, о т л и ч а ю щ и й с я тем,что соединение обшей формулы где В, - Я 4 имеют вышеуказанное Х - отщепляемая группа, как хлор, бром или йод, алкилсульфонил арилсульфонилоксигруппа, или групп-М Я где В, - имеет вышеуказанное гают взаимодействию с соедине мулыгде Ве. В 7, Ва имеют вышеуказ ие, а У - отщепляемая группа, как хлор, бром или йод, алкилсульфонил рилсульфонилоксигруппа, или группгде В, имеет вышеуказанное значение, причемУ должен быть отличным от Х, с последующимвыделением целевого продукта в свободном ви.де или в виде соли.2. Способ по и. 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что процесс проводят в присутствии органического растворителя.3. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что процесс проводят при температуре кипения растворителя,4, Способ по п.п. 1, 2 и 3, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что процесс проводят в присутствии связывающего кислоту средства.Источники информации принятые во внимание при экспертизе:1, Патент СССР У 489309, С 07 С 93/06, 1972.