Способ получения 1-(м-ацилоксифенил)1-окси-2 алкиламиноэтанов

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПА 1 ЕИТУСоюз Советскик Социалистических Республик(51) С 07 С 93/14 осудорстоеииый комитетСооото Мииистроо СССРоо делам изобретенийи открытий 1) Р 2341876.0 (3 Ф Опубликовано 28.02.76(72) Авторы изобретен Вернер 1 раунек Иностранная фирма(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯКСИФЕНИЛ)1. ОКСИ - 2- й ЛКИЛАМИНОЭТАНОИ Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе 1-(м-ацнлокснфенил)-1.оксн.М-алкиламинозтанов, которые об.падают биологической активностью и могут найти применение в медицине в качестве фармацевтичес. ких препаратов,Известны различные производные аминоспиртов, проявляющие высокую биологическую актив. ность, например /З.адренергическую блокирующую . активность.В частности, известен способ получения 1-арил- .2. алкиламиноэтана общей формулы А 0 значения,уипсведенияинл) 1 оксн И) - СН -уцлобутил; тическая ацил 5 где В - третичный бутил илиВ, - водород нлн жп группа с 1 - 5 атомами утлерода; заключающийся в восстановлении кетова ймЯЙформулы Б где В и В, имеют вышеуказаннь Однако, в литературе отсутств способе получения 1 (м.ацилокси 2- И-олкнламинозтанов общей формул где В,- алкил с 3-19 атомами углерода;Вэ - метил или этил,обладающих ценными свойстваьщ, и свяэот с чеммогут найти применение в аеднцяне,505351 Согласно изобретению описывается способ получения 1 (мацилоксифенил) 1.окси. И .алкил. аминоэтанов общей формулы 1 или их солей, заключающийся в тдм, что ацетофенол общей фор. мулы Н 5 о,3б-СН -1ЯзО в которой В, и Вз имеют вьппеуказанные значения и Вэ означает водород или замещенный в случае необходимости бензильный радикал,Бензильный радикал может быть замешен, на. пример, .алкильными или алкоксигруппами или атомом галогена, в часпости хлора. Восстановление осуществляот каталитическим гидрированием с помощью известных катализаторов гидрирования, например Рд, Рг, И или комплексных гндридов металлов с меньшей восстанавливающей силой, на. пример боран натрия.Если радикал Вз означает бензильный радикал, то он в течение каталитического гидрирования одновременно удаляется гидрогенолиэом, Если вос. становление кетогруплы осуществляют комплекс. ными гндридами металлов, то бензольвую грутпту отщепляют затем каталитическим гидрироваепем.Исходные соединения формулы П можно получать ацилированием оксиацетофенонов формулы 111 в которой Ве и Вз имеют вышеуказанные значения, хлоридом кислоты формулы 1 ЧВ, - Со - Св которой В, имеет вышеуказанное значение, и в случае необходимосп последующим избирательным гидрогенолиэом бензильной группы. Выход, % Т.пл, С Перекристаллизация из т теорииПриме В,120 Уксусный эфир 86,4 115 Этанол 89,2 96 Этанол 96,5 П р и м е р 5. 1 едрохлорид 1- (м.стеарилоксифенил)1. окси- И - этиламиноэтана.А. ЛХ; стеарилокси. е этиламиноацетофенон, 2 г гидрохлорида м-окси-со. (И.этил-й.бензил.амино)-ацетофенона (0,0656 моль) растворяют в 67 мл 1 н.растворе едкого ж тра, и размешивая, при температуре 20 С, каплями добавляют 22 г (0,0.е:5 моль) стеарилхлорида, После и "течения 55 60 2 СНз - (СНг) з - С 2 Н в 3 СНз - (СН) 4 - С 2 НБ 4 СНз - (СНа) е 6 - СНз 5 25 35 40 Целевые йродукты в ьщеляют известными мето. дами в виде основания или переводят в соли, используя для этого такие кислоты как соляная, бромистоводородная, йодистоводородная, фторис. товодородная, серная, фосфорная, азотная, или органические; кислоты, как уксусная, пропионовая, 4 асляная, капроновая, каприновая, валериановая, фумаровая, молочная, винная, лимонная, бензойная, параоксибензойная, парааминобензойная, фталевая, корнчная, салициловая, аскорбиновая, ме. тансульфо, этансульфоновая кислоты, 8.хлортеофиллин и т. пл.,в виде рацемата или оптически активного антипода. П р и м е.о 1, Ьдрохлорид 1- (м-стеарнлоксифенил)1.окси.2-И-этил- аминоэтана.А. Гдрохлорид м стеарилокси.м-И- этилами.ноаиегофенона,К раствору иэ 53,8 г (0,25 моль) м.окси-са-Мэтиламиноацетофенона и НС в 100 мл трнфторуксусной кислоты, размешивая, при температуре 30 Скаплями добавляют 94,5 г (0,312 моля) стеарилхлорида, Затем реакционную смесь еще в течение5 мин выдерживают при температуре 60 С и неохлаждая, вмешивают в 1 л уксусного эфира. Про.исходит кристаллизация соединения. Кристаллы отсасывают и промывают уксусным эфиром,Выход 108 г (89,6% от теории); т. пл, 195 С(после перекристаллиэации иэ этанола),Б. Гидрохлорид 1- (м-стеарилоксифенил) 1 ок.си-И-этиламиноэтана,72 г (015 моль) полученного способом Асоедеиенея в 1,44 л метанола и 5 г 5 ного лалла.дия на угле при 5 атм и температуре 60 С подверга.ют гидрированио. После окончания поглощенияводорода отделяют катализатор и отгояот метанол, Кристаллический остаток перемешивают с аце.тонитрилом и отсасьвают, Выход 69 г (95,5% оттеории); т. пл, 113 С (перекристаллизация из этанола).Вышеописанным способом получают следую.щне соединения формулы 1 в виде гидрохлоридов,приведенные в таблице. 20 мин продукт ацилирования поглощают простым эфиром и затем органическую фазу встряхивают сперва с 1 н. раствором едкого натра и затем водой, Высушенную эфирную фазу сгущают и остаток вместе с 390 мл 66%ного метаноласодержащего рассчитанное количество хлористого водорода, 10 мп хлорида палладия и 1 г угля под давлением и при температуре 60 С подвергают гидрированию,505351 Составите% Т. ВласоваТехред М. Левицкая Корректор А, Гриценко Редактор Л. Герасимова Тираж 57 б Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР но делам изооретений и открытий 113035, Москва, Ж - 35, Раушская наб д. 4/5Заказ 935/535 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул Проектная, 4 5После истечения 5 мин обезбенэилирование за кончено и заканчивается гидрирование, Катализатор отсасывают в горячем состоянии ииз фильтрата при охлаждении кристаллизацией получают желаемое соединение. После отсасывания кристаллы промы. вают ацетонитрилом.Выход 22 г (69,6% от теории);т. пл. 195 (перекристаллизация иэ зтанола), Б. Йдрохлорид 1 (м-стеарилоксифенил)" -1-окси. 2- й. зтиламинозтана.Каталитическим гидрированием 19 г. (0,0395 моль) полученного на стадии А соединения в 400 мл метанола в присутствии 0,5 г окиси платины при нормальном давлении и температуре 20 С по. лучают 18,5 г (96,5% от теории) конечного продукта с т. пл, 11 3 (перекристаллизация из этанола),Аналогично получают гидрохлорид 1-(м.бутирилоксифенил).1.окси-М- зтиламнноэтана; т. пл, 139 С (перекристаллизация из изолропанола),П р и м е р б. Гидрохлорид 1- (м-стеарилоксн. фенин) -1-окси.2. М- этиламинозтана.30,55 г (0,1 моль) гидрохлорида (л-окси.со (йэтил- Й-бензиламино)- ацетофеиона, растворенного в 250 мл 1 н,раствора едкого натра, при комнатной температуре подвергают взаимодействию с 33,5 г (0,11 моль) стеароилхлорида, получая гидрохлорид м.сте,"пилокси-ы - (й.этил. М.бензиламино) -ацето.фенон. После истечения 20 мин извлекают эфиром и органическую фазу встряхивают сперва с 1 н, раст. вором едкого патра н затем водой, Эфирную фазу сушат сульфатом натрия и отгоняют растворитель. Остаток растворяют в 800 мч метанола, нейтрализуют с помощью соляной кислоты в метаноле и вместе с никелем Ренея применяют для гидрирова. ния. Гидрирование осуществляют под давлением и при темпегатуре 40 С, Поглощение водорода соот. ветствует 2 мол. эквивалентам водорода. После отделения катализатора метанол отгоняют в вакууме и из остатка выделяют желаемое соединение. . Выход 35 г (72,5% от теории); т. пл. 113 С (пере- кристаллизация из зтанола) .П р и м е р 7. Гндрохлорид 1-м. (л-гексилкарбонилокси) -фенил -1. окси.2-й- зтиламинозтана,К раствору из 3,27 г (0,01 моль) м- (и-гексилкарбонилокси)-со- М- этиламиноацетофенона НС в 60 мп метанола, раэьаищвая, при температуре 0 - 5 С добавляют 0,5 г борана натрия. После истечения 5 мин с помощью ледяной уксусной кислоты устанавливают значение рН 5-6 и метанол отгоняют в вакууме, Остаток растворяют в воде и добявлени.5 ем гидроокиси аммония подщелачивают. Выделившееся основание целевого соединевя растворяют в уксусном эфире, сушат над сульфатом натрия и выпаривают, Из остатка в уксусном эфире, соляной кислотой в эфире выкристаллизовывают гидрохло.1 о рид соединения. Выход 2,74 г (83,2% от теории);т.пл. 120 С (перекристаллизация из уксусного эфира),15 Формула изобретения 1, Способ получения 1 (и-ацилоксифенил 11.оксн 2. Й.алкиламзнозтанов общей формулы, о 20 где й, - злкил с 3 - 19 атомами углерода;Йт - метил нли этил;итп 1 их солей,отл ича ющи йс я тем, что ацетофенон общей формулы 1Й, - К -0,Я 0-Сн -и О В 5 35 где Я, и В 2 имеют вьлпеуказанные зпачешн;Вз - водород или защищающий амнпо. группу радикал; например замещенньш или незаме. щенный бензил, подвергают восстановлению одним из известных методов с одновременным или после. 4 О дующим удалением защитной группы, и выделен 11. ем целевого продукта известным способом в свободном виде илн в виде соли, в виде рацемата или оптически активного антипода,2, Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что восстановление ведут комплексньщ гидридом мв таяла или каталитически.