Способ получения лактамов

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ 1115 О 2 б 07 Сава Советских 2 оккалксткческкх Республик(23) Приорит 1 осуларстеек Совета мини кык комитет стров СССР(088.8) юллетень5 ретенкк о делам и открытий ния описания 13.09.76 45) Дата опуоли,ко(72) Авторы изобретения Иностранцыарс Граудумс, Хейнрих Мвктер(ФРГ) ранкус Иностранная фирма Хеми Грюненталь Гм(54) СПОСОБ ПОЛУ1 ние относится к способу получероизводных лактамов.динения обладают лекарственными и могут быть использованы з ческой промышленности.способ получения сбродных сощей формулы Соединения общей формулы 1 согласно изобретению получают взаимодействием со. единения общей формулы,=0 М Х- Фтй 1 Огде Й и гп имеют указанные выше значения; Х - атом галогена, например хлора,или брома, с соединеняем общей формулы С 0 5 В 02 ГХе й где Я - водород или алки Предлагаемый способ ний общей формулы 1лучения соеди 1 е калий.Реакцию проводят так; соединение общей О формулы 11 растворяют з подходящем растворителе или разбавляют и смешивают с соединением оощей формулы 111, получая суспензию или раствор. Окончание реакции определяют по ко,тичеству образукнцегося соединения МеХ. В качестве растворителей или разбавителей используют диметилформамид, метанол, этанол, бензол, толуол и др.Реакция протекает преимущественно при температуре кипения среды, но ее можно прозо водить и при комнатной температуре или при Я О,-и - С=о . 02 (СН 21 Р 1 1 ород или алкил С - Са но основанныи на пирования имидов,оных соединений ем у ближайших анвес еак алки чению замиприводит к полт .лучшими сзойс огоз. Изобрете ия новых п Эти сое ми овойства фарм ацезти Известен единегний оГохлажденпи, что приводит к увеличению продо 7 жительттости реакции. Д,7 я обработки реакционного раствора его можно смешать с водой и экстрагировать подходящим органическим растворителем типа эфира, углеводо. рода, галогенуглеводорода и т. д однако также можно отогнать растворитель и продукт реакции, оставшийся в виде осадка, очистить перекристаллизацией.Соединения общей форму,7 ы 1 содержа Г асимметрично замещенный атом углерода и поэто:у мОГут Образовывать Оптичес;е Яктивные формы. Изобретение относится как к способу получения рацематов, так и опт:чески активных соединений.П р и м е р 1. 15,8 г 3-бтромгиррогт 11 о 11-2 и 21 2 сухой натриевой соли имида О-сульфобензойной кислоты нагревают с обратным холодильником при ттеремешивании в 70,л ттерегнянного дгиметилфо 7 ягида в тече:Яте 15,1 ин. После охлаждения к реакционной смеси прибавляют 280 мл воды и экстрапируют хлороформом. Хлороформные экстряктьт ооъединяют, высушивают над сульфатом магния и отгоняют растворитель з вакууме. Маслянистый остаток растворяют в уксусноэтилозом эфире. После охлаждения получатот 3 - (О - сульфобезоиламлно) - пирролидотв виде белых кристаллоз, тпл. 219 - 223 С (определена после перекристаллпзацпи из и-бутатола). Выход 315 (от рассчитанного).П р и м е р 2. 63,8 г 3-броМпиперидотаи 85 г сухой натриевой соли имида О-суьфобензоттттой кислоты в 275 1 л перегня;ттюгз диметттлфортм амида нагревают с обратным холодильником 15 яггн при перевтетп;зянпн. Реящиотлную смесь ох,7 дждают, прибавляют 1100 юг воды и перемешивают 30 тгн. Бьтпавший осадок отсасывают, промызают водой и высушивают прп 80 С з зя:думе. Пезекриста,1 лизяциеп из н-бутагноля,полмчяют 3 - (О - сульфобен зоил ам и но) - пттпс р." до:т - 2, тпл. 246 - 248 С. Выход 75. (от рассчитанного),П р и тя ер 3. 265 г а-бромкапролактама и 57 г сухой нятриезой соли импда о- ульробензойной кислоты з 120 11,г перегттднт.Ого лттмст.тлформамтда нагреваот с обратным холодгтльнткоз при перемештвд:тии, З,азерпенне реакции можно прослелить по образовд:щю осадка бромида гнатрия. По охоттча;тии пьсджденпя бромнстого натгия Оеакцтто:Нуо массу нагревают, после чего отготтяют з:2- кууме рдстворнтель. 1 маслятИстом, осадку :трнбдвляют 150 лл воды и перегпеш:тздют :месь до начала кристаллизации. Кристаллы отсясьНают, прогяывают золой и высуп ива;от. После перекристаллпзацпп сначала тиз уе усной кислоты я затем т;3 этп ченГл к 1 ль. моноэти,7 ового эфира получают а- (о-сульфобензоиламино) -,капролдктям в зидетгисталлов, т. пл. 261 - 264 С (с разл.). Выход 52 отт (от рассчитанного) .П р и м е р 4. 21,2 г 1-метил-бромгине.- донапяствопяют в 85 т.г абсол;отного диметплформамида, затем прибавляют 26,2 г сухой натриевой соли иатида О-сульфобечзойной ктислоты и перемешивают 15 мин при нагревании с ооратным холодильником. Реакцион:ую смесь охлаждают до,комнатной тот.пературы и выливают в 440 тл воды. Выпавший Осадок отсасывают, высушивают над пятиох:тсьто фосфора при 80 С в вакууме и лареГхристдллизовывдтОт из н-оутанола, По.7 учдтот 1-лстттл-(О - су,пьфобснзоглд:тИо) - .7 иперидс: -2, т. пл. 1 О 0 - 62 С. Выход 51 (от рас:читанного).-Мстил-З-бромпиперидоп, используемыйз качестве исходного продукта в вышепризе.де:тных примерах, получают следующим об- ОЯЗОМ28,5 г 1-метилпиперидоттдрастворяют в252 т:,г хлороформа, охлажда:от раствор до 0 С и затем прибавляют к нему 105 д пяти- хлористого фосфора и 1,2 г хлористого цинка. Реа,кционную смесь нагревают до 20 С и по хаплям в течение 1,5 час прибав,7 яют 26 г.г Грома. РеакциОнную смесь ндГрезяют 5 чсгс г:рн 45 С. Образовавшийся осадок отфильтровывают в вакууме и прибавляют х нему 250 гл ледяной воды. Фигьтрдт высушивают и разбавл:пот ледяной водой. Водь:с суспензии несколько раз зкстрягируют хлороформозт и объединенные экстракты Ооесцтзечтлватот раствором бисульфита натрия. После зысушивапия и отгонки раство 717 е.7 я осадок перекристаллизовывают из эфира. Получают 1-мет:л,7-3,3-дибромпиперидон, т. пл. 69 - 73 С.36,0 г этого соединения и 11,9 г безводногодцетата натрия растворяют в 325 тгл ледяной уксусной кислоты, После прибав 7 ения 5 г катализатора (5 отто-ный палладий на угле) пдрпрутот при аттмосферногм давлеттии вплоть до поглощения 3630 г,г водорода, Ь",атал.затор от фпльтровызаот и растворитель упариватот ввакууме. Осадотк растворяют в 350 л,г воды, :.Отттпа.7 изуют бикарбонатом натрия и 1 есколько рдз экстрагируют хлорофогмом. Объе 7 тетпь:е хлороформные экстракты высущивщот 45 над сульфатом магния и растворитель отго.- ют в вакууме. Маслянистый остаток язляется 1-ме гтГт-брохНиперидоттомОтортй:.гтеет до:таточную для последующих,превраце: нйстотень чистоты.50П р и,м ср о. 9 д 1-этнл-З-бром.7 и,ез:;доярастгоряют в,4,тг,г дбсолютттого дих етилформамида, к раствору прпоаглгноа 10,4 г сухой натр левой соли имида о-сульфобепзой ной кислоты и смесь нагревают с обратнымхолодтльпиком 15 лин при перемешттва ниц.Затем реакционную,массу Охляждя 10 т до ксм.натной температуры и,приливают ее к 175 лгл золы, т 7 длее,при перемешпванпи или в слу чае ттеобходимости при добавлеттии небольшого количества эфира выпавцтее 12 с.7 о к 711 сталлизуется, Осадок отсасывают, промывают водой и высушивают в вакуутме при 60 С. После:тезетгртгсталлизацтти пз н,-бутанола погтунтдбд ют 1-этил- (о-сульфобетлзоттламино) -г:Нертт(СП 2 егп Х В ЗО уелЕе; 40 Составитель Я. Возный Редактор 3. Горбунова Тскред Е.Подурушнна Корректор В. Гутман Заказ 705/899 Изд. )з 303 Тирак 575 Подписное Ц.ИИПИ Государственного комитета Совета МЕнистров СССР но делам изобретений и открытий Москва, Ж, аушскап наб., д. 45Тип, .),асък, фн.ч. пред. Патент дон, т, пл. 147 - 150 С. Выход 42; (дт рассчитанного) .Исходный 1-этил-бром:Еиперидо 11-2 получают способом, аналогичеьм описанному з примере 4. 1-ЭТИЛ-З,З-дибромпееперид 0.1, обра зующийся в,качестве промежуточного про. дукта, имеет т. пл. 33 - 35= С.П р и м е р 6.9,2 г 1-пропил-бромпенперидонарастворяют гз 68 12.2 аосолютного диметилформами;Еа, раствор прцбазля;от х 20,8 г высушенной натриевой соли цмцда О-сульфобензойеой,кислоты и смесь нагревают с ооратным холодильеЕиком 10 1 и лр;1 перемешлвании. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, зылцззют з 350 н)2 зо;Еы и экстрагируют хлороформом. Послс выСУШИЗ 2 ЕИЯ ЭКСТРЗКТ 2 Е 3; СУЛЬфЗТОМ 21 ЗГЕЕИЯ рзстворитель отгоняют в Вакууме и к остатку придавлядт 100 гнл эфеВз, П 11)11 этом 011 зь 1- кристаллизовывается. ЕО 11 стзллы отсасываюг 11 перакристаллизовызаеот цз н-аута:Ола, Полу)1210 т 1-и)ОпЕЛ 3- ГО-су.ЬфООс езд:1 амипд) пиперидоп, т. пл. 129 - 131 С. Выход Збо 22 о (от рассчитанного).Исходный 1-пропил-бромпцпериддн получают спосооом, апалогич,Еым описанему з примере 4,-Пропил-З,З-дцбромпцперпдд 11-2, являющийся ромеееутоЕным Еродуктом, можно исЕеользоззть без очц;т,.сц кписталлп-.ацией.При мер 7, зеналогЕчеЕО прелме.п 6 лолучаот из 1-цзопропил-бромпиперидд Еа1- пзопрапцл - 3-(о- сульфооецзоцлзм; по)-пиперидон, т. Пл. 166 в 1 С (после перекристзл 1 иззцци лз и-бутацола). Выход 38% (от рассчитанного). Исходный 1-изопропил- бпомпигперидопполучают по примеру 4. 1- ИзаЕердпил - 3 3-дебромпипереддн. образующе 1 йся В кзчсстВе прдмеж 1 тО ПО. о . Пд Е"та, кристаллизуют путем дооавлепия петрочсеЕ:ого эфира. Темеературз:лззлеЕця этого проду)хта 72 - 75 С,МоНобромсоедипе 1111 я, цспсльзуемыг з кз- естВе исходных веществ з примедах 5 - 8, применяют з виде маслянистых неочищенных продуктов.П ри м е р 8, 10 г 1-метил-бро)ЕпеЕрролцланарастворяют з 14 гнл аосоЕпотпого диметилформавИдз, к раствору прибавляют 13,4 г высушеЕЕной натриевоеаЕ,соли 11 зецда О-сульфооензойцой кисо и деакцлонную смесь енагрезают с обратным холодлльни 2 коем при псремешизании 10 12 ин. Затем реакционную массу охлаждают до комнатной температуры ц приливают ее к 230 12 л волы, Далее экстрагируют хлороформом, экстракт высушиЛавт Над СуЛЬфатОМ МаГН;Ея гн ОтГОНяЮт З,ЗЗЕхууме растзорцтель, Остаток оцрабатызают 50 енл горячего и-дут 2 пдла, после Охлаждс:ия 5 раствора приливаю;" 100 12,2 эфира,ц зыпзвшее кристаллы Отс 2 сыз 2 ют. ПерекреЕстзлЕЛН- зацисй цз и-бутапола получают 1-метЕел-(осульфобопзоеЕламино) - пц эролцдоц, т. Пл.141 - 43 С. Выход 32 сЬ (от рассчцтз .:1 ого), 10 Исходный-метил-бромпиррол:донполучают по примеру 4. 1-)1 ет:п-З,З-ЛЕебромп:Еррдлцдоп, являющийся промежуточным:еродуктам, плавится прп 64 - 73 С. 1, Способ полученя лактамоз общей фор 25 г;е Р - водород цли алхеел С - С,; Еп рзз; о 2 - 4, о тли ч з и щ и й с я тем. чтд согд;ПгпЕе д б Ецй ) д 1 )л егде Й и гп имеют указанные Выше значения; Х - зто.1 Гзлдгенз, еапремер хлдЕа цл.1 Оров;г, подзергзеот В 3211 моде 1 Естз:по с согде.Сне- ем общей формулы гдг )1 е - металл, напрцмср натрий цли,ка лцй,2. Спосоо Еео и. 1, отл ич ающ и йс ятем, что реакцию осуществляют г, спг ее растворителя или разбазителя, кипящего при темгературе выше 100 С, например в среде 50 дпметцлфддмамида. 3. Способ по ие. 1 и 2, отличающцйс я тем. что реакцию осуществляют при темееэатуде кипения зеакциднндее с;1 еси