Способ получения бензимидазолов

(11)ИЗОБРЕТЕН ИЯ Саюэ Советских СоциалистическиХ Республик.01,72 Государственныи комите Совета Министров СССР(ЗЗ) США 1) 2162 бликовано 05.02.76. Бюллетеньа опубликования описания 14.06.76(72) Авторы изобретения Иностранцы берт фишер, Брюс Оск Ричард Джон Богис(Канада) Иностранная фирма Мерк энд Ко, Инк/(54) СПОСОБ ПОЛУЧ1 ОЛОВ Изобретение относится к сп ия новых замещенных бензим адающих физиологической ак омы азота, кислорода и серсера; сооу получеидазолов, обивностью,вания бензос помощью ы. исло Кзт К 4 - Во кил, низший алко кал, феннл, галои аминорадикал, и ород, галоид, нпзшпи алси-, низший алкилтиорадифснил, фепокси-, фени,п "о-, ший алкиламино-, дипизИзвестентриазола вгидроксилам способ М-аминир -аминобензотриазо 1 но-О-сульфокислот ется основанный ирования способ по бщей формулы на известнолучеия бе Предлага способе амин имидазолов о шпи алкиламинор где Х и К, имеют причем в том сл значения, отличи меньшей мере оди дикал, и группа указанные выше чае, когда К; и те от атома га н из Кз и К 4 е 1;-к, 1, 11 11 Способ заклю ется в том, что соедин где К, - арил, орто-галоидарил,матический радикал, содержащийгетероатомов, таких, как атомы азоХ ероаро 1 доЗ кисло// а - МНС - К г ий алкокси-, ци изший алкоксиал, низший алии радикал, анили о-, морфолино-, ический радикал ероатомов, так казаннь де К;, Кз и К 4 имеют ения, обрабатывают а присутствии основани ого продукта известнье выше знатинировани ением псле ами,гентом а я с выде. ми приез ппя моно ьфокислоту В качестве агентаприменять гидроксила о или хлорамин,аминиров ин - О-сч рода и серы, и групп низший алкил, низш ший алкил-, цикло-н арилокси-,аминорадик динизший алкиламино ролидино-, пиперидин зино- и гетероаромат жащий от 1 до 3 гет де Ке - кло-низарил-, ламино-, ю-, пир- пипера, содерих, как О ХНС - Ке, значения, К 4 имеют аоида, по водород.дс;151 От фракциОццои криста;лцзацией пз смеси 2 ч. метанола и 1 ч, хлористого метилсня и получают 1-амицо-бецзамидо- (4-тиазолил) - бензимидазол, т. пл. 193 - 194 С, и 1-амино-бецзамидо- (4 - тиазолил) - бс;зцмидазол, т. пл. 226 - 228 С. К перемешиваемой суспецзии 19,1 г 2- мстоксикарбониламицобензимидазола в 200 лгл диметилформамида приливают 2,О мл 50 4- ного водного раствора гидрата окиси натрия, затем прибавляют 30 г гидроксиламицо-О- сульфокислоты порциями так, чтобы температура реакционной среды поддерживалась цри 40 - 50 С. Смесь перемешиваот в течение 1 дця (суток) при комнатной температуре и затем разбавляк г водой для осаждения.1-амино - 2 - мстоксикарбониламццобецзимидазола, который собирают и промывают водои. П р и ме р 5. 1,2-,диамицобензимидазол.К перемешивасмому раствору 13,3 г 2-амицобсцзимидазола в 100 мл 2,6 и. раствора гцдрата окиси натрия в 400 мл воды приоавляют 15 г гидроксиламицо - О - сульфокислоты. Через 1 час добавляют еще 100 мл 2,6 н. раствора гидрата окиси натрия, после чего вводят 15 г гидроксиламино-О-сульфокцслоты. Смесь персмешива 1 от прц комнатной температуре в течение 22 час и затем продукт отфильтровывают и промывгцст водой. После кристаллизации цз этанола цолуча 1 от целевой ццодукт, т. цл, 260 - 262 С.Способ гОлучецця бецзимп;газолов общейформулы П р и м е р . 1 Амц 1 о - 2 - (4-тиязогИг) бензцмидазол.К цсрсмешцваемой суспецзиц 100,5 г 2-(4- тиязолил)-бецзцмидазоля в 2 л этацола приливают 700 мл 2,6 М водного раствора гидрата окиси натрия, К полученному раствору прибавляют цо порциям 100 г гидроксиламин-О-сульфокцслоты, так, чтобы температура рсакционцой среды поддерживалась при 40 - 50 С. Затем, как и раньше, добавлякт 300 мл 2,6 М водного раствора гидрата окиси натрия и 50 г гидроксиламин-О-сульфокислоты, Смесь перемешивают в течение 3 дней при комнатной температуре и далее большуо часть этацола выпаривают. Прибавление воды вызывает осаждение продукта, который собирают и промывают водой. После р:- сталлизации цз смеси бецзол - этанол получают целевой продукт, т, пл. 153 - 155 С.П р п м е р 2, 1-Амино - 5 - (или-) - цзопропоксикарбоццламицо(4-тиазолил) - бензимидязол.К персмешцваемой суспецз;ш 21,6 г 5-изопропоксикарбониламино - 2 - (4- тиазолил)- бензимидязола в 600 мл этацола приливаст раствор 20 г гидрата окиси натрия в 300 мл воды. К полученному раствору приоавляют по порция 28,8 г гидроксиламицо-О-сульфокислоты. После церемешивапця смеси в тс чецие 20 час при комнатной температуре добавляют опцсяццым способом гцдрят Окиси натри 51 и Гцдроксилям 51510-О-сул 1 фокисг 10 гУ Смесь перемешивак 1 т в течение последующих 4 час и затем прибаьлением 1,2 л ледяной з 5 воды ося 1 КТаОт смесь 1-амицо-изопропоксцкарбоциламицо-тцязолпг) - бсцзцмидазола ц 1-ямицо-изопрогОксцк 11 вбоц 11 ля 1 Ицо- (4-тиязолил) -бецзимцдязола, Осадок отфильтровывают и промывяст водой. Изомеры раз деляют фракционной кристаллизацией. 1-Амицо-изопропоксикяроонилямицО- (4 - тиязолил) - бензимидазол кристаллизуется из этилац тата и плавится при 192 - 193 С.1-Амцно- цзопропоксикарбонилямицо-(4. 45 тиазолцл) - бецзимидазол кристаллизуется из бензола и плавится при 199 - 201 С,П р и м е р 3. 1-Амино - 5 - (илп) -оецзамидо- (4-тиязолил) - бензимидазол.К перемешиваемой суспензии 9,6 г 6-бензахидо-(4-тиазолил) -бензи,.Идазола в 95 мл димстилсульфоксцда приливают 50 мл 2,6 М водного раствора гидрата окиси натрия, после чего вводят 7,5 г гидроксиламино-О-сульфокцслоты так по порциям, чтобы температу ра поддерживалась около 60 С, Через 1 час приоявляют 25 мл 2,6 н. водного раствора гидрата окиси натрия, затем 4,9 г гидроксиламин-О-сульфокислоты. Смесь перемешивают в течение 20 час при комнатной температуре, 60 а затем разбавляот 1,2 л ледяной воды. При этом осаждается продукт, предстаплякщий собой смесь 1-амигно-бензамидо- (4-тиазолил) -оснзимидазола и 1-амино-бензамидо- (4-тцазолил) -бензимидазола. Изомеры раз- бд П р и м е р 4. 1-Амццо-метоксикарбоциламццобензимидазол. Формула изобретения где Й - арил, орто-галоидарил, гетсроароматический радикал, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, таких, как атомы азота, кислоХ502606 Составитель Г. Жукова Техред Е. Подурушина Корректор И. Сим кина Редактор 3, Горбунова Заказ 563/815 Изд.257 Тираж 576 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5//- ХНС - К 2, где йз и Х имеют указанные выше значения, причем в случае, когда Кз и К 4 имеют значения, отличные от атомов галоида, по меньшей мере один из Кз и К 4 - водород, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение фор- мулы где К Кз и К 4 имеют указанные выше значения, обрабатывают агентом аминирования в присутствии основания с выделением целевого продукта известными приемами.