Способ получения пиридазинилгидразонов или их солей с кислотами

ОПИСАНИЕ уИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических Республик(23) Приоритет - (32) 13, 06. 77 С 07 В 231/38//А 61 К 31/50 Государственный комитет СССР по делам изо 6 ретений и открытий.07(088.8) Дата опубликования описания 230981ф Иностранцы Геза Силадьн, Эндре Кастрайнер, Юдит Кошари, Петер Матиуш,Жужа Хусти, Дьердь Чех, Агнеш Кенешшеи, Ласло Тардош,Эдит Коша, Ласло Яслитш, Шандор Элек, Иштван Элекеш и Иштван Полгари(ВНР) Иностранное предприятие Рихтер, Гедеон Ведьесети Дьяр РТф(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИДАЗИНИЛГИДРАЗОНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С КИСЛОТАМИЮФНМ" К д рй атом водорода или хлора; 10 алкил; гидроксил карбамоил- или циангруппа,атом водорода или хлора, или МЯтйЕ, где йт и йэ имеют одинаковые или раз личные значения н означают атом водорода, Са 4-алкил, окси- С 1 4 -алкал или Мйт ВВ вместе означают морфолиновое, пиперидиновое или 20 М-метилпиперазиновое кольцо;группы общих формулй- 5 25Изобретение относится к способу получения новых пиридазинилгидразонов общей формулы где К - атом водорода, С 4-алкил,ЪЮС 4 -циклоалкил трифторметйл, фенил, нитрофенил,5 триметоксифенил, пиридил4нли С, 4 -алкоксикарбонил,и и 1 Р - каждый означает атом .водорода нли С 1 4 -алкил;й - атом водородакарбоксильная группа или группа общей формулы - СОЮЗ, гдей - С 4 9 -алкнл или С 6 тЯциклоалкил,и - О, 1, 2, 3 или 4,(1 - моно- или бициклическаягруппа с 3-10 атомами углерода;й - С -алкил, причем,еслийЬ -атом водорода или С "4 ь 1.Ьалкил,й :й ыН и пО, тогруппа отличная оталкильной,или их солей с кислотами, которыемогут найти применение в химико-фармацевтической промышленности.Известно, что при взаимодействииальдегидов или кетонов с гидразинами образуются гидразоны 11.Цель изобретения - разработка30 способа получения новых пиридазинил. идразонов или их солей с кислотамикоторыеобладают ценными фармаколоУгическими свойствами,Указанная цель достигается способом, заключающимся в том, что гидразин общей формулыФ5Я-вй )чНИН1 Я.1 Огде В и В имеют указанные значения,вводят во взаимодействие с кетонамиобщих формул 6 Ь . Я 0 В-- (си) - С - а и о:а 4 р 10 иЯгде В, В 4, В, В 6 В 0 и и имеют указанные значения,20и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли с кислотой.При этом взаимодействие соединенийобщей формулы ч с соединениями общихФормул ч или й проводят предпочтитель но в водной среде при рН 3-7.Для получения солей присоецинениякислот соединений общей формулы Т целесообразно свободное основание растворять в растворителях, например эфире, метаноле, этаноле или изопропаноле, .и к раствору при охлаждении прикапывать метанольный, этанольный илиэфирный раствор желательной неорганической кислоты или приготовленный с З 5метанолом, этанолом, изопропанолом,эфиром или ацетоном раствор желательгной органической кислоты. Выделившуюся соль отфильтровывают и перекристаллизуют,В качестве неорганических кислотприменяют предпочтительно соляную,бромистоводородную, серную или фосфорную кислоту; в качестве органических кислот применяют предпочтительно 1,7,7-Триметил-бицикло-(2,2,1)-гептдаэин-ил-гидразон етил-изопропенил-циклог р-пиридазин-ил)гидразон винную, малеиновую, фумаровую, метансульфоновую, этансульфоновую кислоты или 4-толуолсульфокислоту,П р и м е р 1. 1,7,7-Триметил-бицикло- Г 2,2,1 (-гепт-илиден-) 3-хлорпиридаэин-б-ил 3-гидразон,а) 30,4 г 0,2 Моль) камфоры, 29 г(0,2 моль) 3-хлор-пиридазин-ил-гидразина, 500 мл спирта и 50 мл ледянойуксусной кислоты кипятят в течение3 ч. Затем растворитель отгоняют в вакууме, Остаток после выпаривания перемешивают с 200 мл воды и при охлаждении нейтрализуют 10-ным раст"вором карбоната натрия. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой,высушивают и затем перекристаллизуютиз спирта. Получают 37,8 г (67,5)продукта, который плавится при 103105 О С,Для получения гидрохлорида основание суспендируют в эфире и в суспензию пропускают до насыщения сухой газообразный хлористый водород.Остаток отфильтровывают, промываютэфиром и затем высушивают, Гидрохлорид плавится с разложением при 178 ОС.б) Смесь 3,04 г (20 ммоль) камфоры,2,9 г (20 ммоль) 3-хлор-пиридазин-бил-гидразина, 50 мл спирта и 2 капли концентрированной соляной кислоты кипятят в течение 90 мин и затем обрабатывают описанным способом,Выход 3,2 г (57), Т. .102-105 С.в) Смесь 3,04 г (20 ммоль) камфоры, 2,9 г (20 ммоль) 3-хлор-пиридаозин-б-ил-гидразина, 70 мл бензола и0,1 г 4-толуолсульфокислоты кипятятс насадкой Дина-Старка до тех пор,пока не отгонится теоретически рассчитанное количество воды. Смесь обрабатывают описанным способом. Выход3,3 г (58,5). Тп 103-105 С.Ааналогично получают соединения,представленные в табл.1. Выходы целе".вых продуктов указаны после перекристаллизации,867300 Продолжение табл.1 1,7,7-Триметнл-бицикло-(2,2,1)-гепт-илиден-(3-(4-метил-пиперазин-ил)-пиридазин-б-ил) -гидразон 201-204 40,5 1"Бицикло-(2,2,1-(гепт-ен-ил)-1-этилиден-(3 хлор-пиридазин-б-ил)-гидразон 91-93 30,5 1-Метил-изопропил-циклогекс-З-илиден-.(З-хлорпиридазин-ил)-гидразон 38,5 130-132 132-135 1-Метил-изопропилиден-циклогекс-илиден-(3 хлор-пиридаэин-б-ил)-гидраэон 32 Циклогексилиден-(3-морфолино-пиридазин-б-ил)гидразон 159-161 42,5 2-Эрксикарбонил-циклогекс-ищщеи-(3-морфолино-пиридазин-б-ил)-гидразон-гидрохлорид 58-60134-136153-156 79 17 Циклогексилиден-пиридазин-ил-гидразон 1-фенил-этилиден-пиридаэин-ил-гидраэон 44, 5 Циклогексилиден-(З,б-дихлор-пиридазнн-ил)"гидразон 104-105 58 2-Метил-циклогекс-илиден-(3-хлор-пиридаэнн-бил)-гидразон 115-118 63 2-Этоксикарбонил-циклогекс-илиден-(3-хлор-пиридазин-б-ил)-гидразон 55,5 115-117 2,6-Диметил-циклогекс-илиден-(З-хлор-пиридазон-бил)-гидраэон 58,5 92-93 2-Карбокси-циклогекс-иладен-(3-хлор-пиридаэин-бил)-гидразон 22,5 238-241 2-Карбокси-циклогекс-илиден-пиридаэин-. ил-гидразон 18,5 61,5 2-Метил-циклогексилиден-В 50,0 Циклопентнлиден-В Циклогептилиден-В 55,5 Циклооктилнден-В 48,8 56,0 Циклононилиден-В В-(3-морфолино-пнридаэин-ил)-гидразон с эфиром, отфильтровывают и высуши 55 вают. Выход 5,6 г (72,5). Тп 124127 фС.Гидрохлорид получают как,в примере 1.0 н плавится при 143-145 фС Таким же образом получают следуют,фо щие соединения, приведенные в табл.2.Данные по выходам относятся к перекристаллиэированным продуктам,П р и м е р 2. 3-Этоксикарбонил-пропилиден-(3-хлор-пиридазин-б-ил)- .гидразон. Смесь нз 4,35 г (30 ммоль) З-хлор-пиридаэин-б-ил-гидразина, 3,93 г (30 ммоль) этилового эфира ацетоуксусной кислоты и Збмл спирта перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч и затем оставляют сто" ять в теченне ночи. Затем спирт выпаривают в вакууме, остаток растирают 208-20987-89183-185152-153121-123161-16310 867300 Продолжение табл.2,3-Этоксикарбонил- -пропилиден-хлортэтиламинопиридазин-ил)-гидразон 88-90 40 4-трет.Бутоксикарбонил-бутилиден-(З-хлор-пиридазин 6-ил 1- гидразон 96-99 73,5 4-Метоксикарбонил-бутилиден-(3-морфолино-пиридазин-ил-)гидразон 124-127 34 4-трет.Бутоксикарбонил-бутилиден-(З-морфолино-пиридазин-ил)-гидразон 107-110 43 4-Карбокси-бутилиден-(3-морфолино-пиридазин-ил) -гидразон 192-193 59,5 бфЭтоксикарбонил-гексилиден-(3-хлор-пиридазинил)-гидразонЛ 33-35 33 5-Карбокси-пентилиден-(3-хлор-пиридазин-ил) -гидразон 170-173 683-Изопропоксикарбонил-пропилиден-(3-морфолино-пи: ридазин-ил)-гидразон 120-122 35,5 З-трет.Бутоксикарбонил-пропилиден-(З-морфолинопиридазин-ил)-гидразон 143-145 73 З-трет.Бутоксикарбонил-пропилиден-(З-метил-пиридазин-ил)-гидразон 98-99 38 3-Этоксикарбонил-пропилиден-(3-окси-пиридазинил)-гидразон 175-178 31 4-Карбокси-бутилиден-(3-метил-пиридазин-ил)- гидразон 42 164-167 З-трет.Бутоксикарбонил-пропилиден-(З-карбамоилпиридазин-ил)-гидразон 92 204-207 5-Карбокси-пентилиден-(3-морфолино-пиридазин ил)-гидразон 183-186 34,5 5-трет.Бутоксикарбонил-пентилиден-(3-морфолинопиридазин-ил)-гидразон 29 З-трет,Бутоксикарбонил-пропилиден-(З-циано-пиридазин-ил)-гидразон 57-601 З-трет.Бутоксикарбонил.-2-пропилиден-(З-бис-(бксиэтил)- амино-пиридазин-ил)-гидразон 98-99 37 116-118 56,5 О- (3-пиперидино-пиридазин-ил)-гидразон О-(4-метил-пиперазин-ил)-пиредазин-ил)- гидразон 60,5 132-134 161-162 62,5 О-(3-диметиламино-пиридазин-ил)-гидразон П р и м е р 3. З-трет.Бутоксикарбонил-пропилиден(,3-(2-оксипропил)- метиламино-пиридазин-б-.ил 1 -гидразон, масло.Смесь 0,72 г (5 ммоль) 3-хлорпиридазин-б-ил-гидразина, 1,02 г 60 (5 ммоль) гидрофталата калия в 100 млводы и 0,65 г (5 ммоль) этилового эфира ацетоуксусной кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. Выпавший осадок. от" 65 фильтровывают, промывают водой и за.ИФяЛ М).(МН где В и В- иМеют указанные значения, вводят во взаимодействие с кетонамиЗО общих Формул У илиЧ 1 о 6 ЬЯ -- (ОН ) - О - й 0=9- 1 О3 5и Составитель Ж,Сергеева,Редактор Г.Кацалап Техред И,Рсталош Корректор Н.Швыдкая Заказ 8117/84 Тираж 446ВНИКЛИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раущская наб., д,4/5 Подписное филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул,Проектная,4 тем высушивают. Выход 1,0 г (77,5),Гидрохлорид имеет т,пл. 78-80; выходЗЬЪ.П р и м е р 4. 1-Этоксикарбонил 1-этилиден-(3-хлор-пиридаэин-ил)гидразон,5Иэ 1,45 г (10 ммоль) 3-хлор-пиридазин-ил-гидразина и 1,16 г (10 ммоль)этилового эфира пировиноградной кислоты получают 1,17 г (521) продукта,который плавится при 174-177 С,П р и м е р 5. 3-Карбамоил-пропилиден-(3-хлор-пиридаэин-б-ил)-гидразон.Смесь из 0,725 г(5 ммоль) 3-хлорпиридазин-б-ил-гидразина, 0,5 г(5 ммоль) амида ацетоуксусной кислоты 15и 40 мл тетрагидрофурана перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуреи затем оставляют стоять в1течение ночи. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают тетрагидрофураном 20и затем высушивают. Выход 0,48 г(42);Т ПЛ 178-180 С.Полученные пиридазинилгидразоныили их соли с кислотами обладаютсвойством понижать кровяное давление. Формула изобретения1.Способ получения пиридаэинилгидраэонов общей формулы Х:где В - атом водорода или хлора, ЯС, - алкил, гидроксил, кар 1бамоил- или циангруппа;В - атом водорода или хлора,или ИВ Ве,где В 7 и Вв имеютодинаковые или различныезначения и означают атомводорода, С -алкил, окси 4 7 ВС -алкил или -МВ В вместе1-4.означают морфолиновое, пиперидиновое или й-метилпипераэиновое кольцо, 45К - группы общих формул 11 и 11(СН 1) - С - сН50ОН означает атом водорода, С.4 алкил, С 1,4-циклоалкил, трифторметил, фенил,нитрофенил,триметоксифенил, пиридил илиС 4-алкоксикарбонил,каждый означают атом водородаили С,.4-алкил,атом водорода, карбоксильнаягруппа или группа общей формулы -СООВ , где В - С0 еалкил или С -циклоалкил,О, 1, 2, 3. или 4;моно- или бициклическая группа с 3-10 атомами углерода,С -алкил, причем, если ВЭатом водорода или С, -алкил,В 4:В =Н и и=0, то В- группа,4 6отличная от алкильной,солей с кислотами, о т л ии й с я тем, что гидразинормулы 1 Ч 1где В,В",В В Вф,О.и п имеют указанные значения,и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли с кислотой.2, Способ по п1, о т л и ч а ющ и й с я тем что взаимодействиеСОЕДИНЕНИЙ Общей формулы 1 У с соединениями общих формул У или Чпроводят в водной среде при рН 3-7.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе 1. Греков А.П . Органическая химиягидразина, Киев, 1966, с.100.