Способ получения гетероциклических соединений

ф (;ЯГ;. ,Ф ( Л рб-,.;: .,ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ р 46925 Союз Свввтоиии Социалистически Республик(22) Заявлено 18,05.72 ( (32) Приоритет 19.05.7115.12.71 (33) Швейцария 1787307 23-4 1) 7379/71; 18262/71 Государственный коцита Совета Министров ССС по делам изобретенийи открытий(53) У 47,9 088 Опубликовано 30,04.7 Дата опубликования очлетень % 16 сания 25.03.76 2) Авторы изобретения ИностранцыТеодор фер(7 ностранная фирма Сандос АГ (Швейцария) витель(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСК СОЕДИНЕНИИый вод омами иленову атомов ийся в ород или углерода ю цепь,углерото, что получеений, яв- р-эрголе- огической тносится к циклически водными 6 х высокой пособу соедин етил- изиол СН - С -1 е в апротровки вамина ф сын ается соединеием опческигде К и К имния, и полученныформулы 1 или всоли известными азанные значе азом соединения чи переводят в Изобретение осния новых гетеро хляющихся произ -мна и обладающи фактивностью.Предлагаемый способ основаполучения производных мочевинствием соответствующего изоцзующегося из азида кислоты, сми. Применив известную реакцствующему изоцианату, образуазида 6-метил-эрголенр-уксуи диалкиламинам, получают нциклические соединения, являюводными 6-метилр-зрголена,ценными свойствами.В соответствии с изобретенспособ получения гетероциклиний формулы 1 н на реакцииы взаимодейианата, обра- алкиламинаию к соответющемуся из сной кислоты, оные гетерощиеся произ- обладающими 2где К 1 и К, означают кажд алкильную группу с 1 - 4 ат или совместно означают алк содержащую максимально 5 да, или их солей, заключающ азид кислоты формулы 11 ном растворителе после перегруппизоцианат подвергают воздействимулы 1111 0 форВ качестве апротонного растворителя упо,яОт преРмэщестзенпо бензол, толуол илп хлороформ и проводят реакцию при темпер а. у ре 50 - 80 С, причем используют на 1 моль соединения формулы 11 1 - 3 моль соединения формулы 111. Процесс проводят преимущественно путем растворения азида Ис 1 Оты с 1101 эмулы 11 В хл 01 эоформе, кипячения получепно;о раствора в течение 15 мин с Обратым холодильником с последу 10 ЩР 1 м,. - ,япи,Р Соединения шорм,ы 111 и вы д-эхкОР эеакцпоппой смссп в течснР 10 ОкОлО 30 ми; Ири кипячении с обратным холодиль- ППКОЭ.110 лучение исходного азида кислоты мулы 1 описано в примерах. Пр им ер 1, б-МетРлэ-(3-диметилуреидок ст;1,) -эр голеи.1 эяспоряОт 10,91 г (35,6 моль) азида б-меИл-эрОлен-уксусРОй кислоты в 200 мл ябсол о,ного хлороформа и кипятят полученный рястьор 15 мин с обратным холодильником. 1 рпбавляют раствор 3,5 г (77,8 ммоль) диметпэяРпа в 90 мл хлороформа и кипятят еще 35 мин с обратным холодильником. После удаления растворителя с помощью ротор;ого пспарителя растворяют бурую пену в 400:,л ацетона и обесцвечивают активировсп 1;ым углем. Упариванием до небольшого 0"ьеэа получают кристаллический продукт, к 0101 эый плавится после повторной кристаллизации из ацетона при 191 - 192 С (разлоэгпше, ьысокий вакуум); а 1" =+67,3" (С= ==-0,508 в метаноле). Исходный азид 6-метРл-эрголенэ-уксусной кислоты, получают следующим образом.К смесп 160 мл диметилформамида и 80 мл яцопптрила прикапывают при - 15 С 13,6 мл (0,159 моль) оксалилхлорида, растворе.1:ОГО в 20 мл ацетонитрила, Перемешиют полученную смесь еще 10 мип при - ОС и после этого прибавляют 40 г (0,142 моль) б-метил-эрголен(э-уксусной к.сОты, суспспдированной до этого в 250 мл метплснхлорида и 40 мл ацетонитрила. ПеремешьяОт 1 час П 1 эи 0 С и после этого п 1 эи бявляют раствор 35,2 г (0,54 моль) азида итрия, растворенного в 144 мл воды. При температуре - 5 С перемешивают интенсивно в течение 5 мин, и после этого выливают реакционную смесь в 2 л метиленхлорида. К этому раствору прибавляют 800 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и хорошо взбялтываот. Извлекают реакционную смесь метплепхлоридом путем взбалтывания, удаляОт его с помощью водоструйного насоса прп 30 С и сушат в высоком вакууме, Получают язид в виде светлой пены,Пример 2. б-МетилР-(3-к-бутилуреидометЛ) -эрголен.Кипятят 9,1 г (29,6 ммоль) азида б-метил-э 1 эголенР-уксусОй кислоты в 300 мл хлороформа в течение 15 мин, прибавляют 20 25 30 35 40 4 э 50 55 б 5 2,95 мл (30 моль) и-бутРЛямина и кипятят смесь 30 мин с обратным холодильником, ДэР дальнейшей переработки выливают ее в воду и экстрагируют смесь три раза метиленхлоридом. Промывают органическую фазу два раза водой и сушат над сульфатом натрия. 1 осле удаления растворителя с помощью водоструйпого насоса остается сырое основание, которое получают в чистом виде путем крисгаллизации из ацетона; т, пл. 173 С,ПерсСристаллизованный из этанола гидрохлорпд имеет т. пл. 24 С (разложение); ад =+104 (С=1,0 в метаноле). Пример 3. б-Метил-(3-метил-этилуреидометил) -эрголен.18,7 г (60,9 ммоль) азида б-метил-эрголенр-уксусной кислоты растворяют в 200 мл хлороформа и кипятят раствор 15 мин. После прибавления ,1 г (120 ммоль) метилэтиламина кипятят еще 35 мин с обратным холодильником. С помощью водоструйного насоса удаляют летучие компоненты и перекристаллизовывают полученное сырое основание из изопропанола; т. пл. 98 - 99 С (разложение); а 1" =+57,9 (С=1,061 в метаноле),П р и м е р 4. б-МетилР- (3-диэтилуреидометил)-эрголен,15 г (48,9 ммоль) азида б-метил-эрголен э-уксусной кислоты, растворенного в 200 мл хлороформа, подвергают реакции с 10,1 мл (97,8 ммоль) диэтиламина, как описано в примере 3, и обрабатывают так же. Сырое основание кристаллизуют из изопропанола; т, пл. 104 - 105 С (разложение)а,О = =+59,4 (С=1,049 в метаноле),П р им ер 5. 6-МетилР-(1-пирролидинокарбамоилметил) -эрголен.10,8 г (35,2 ммоль) азида б-метил-эргоЛСР 1-8 р-уксусной кислоты, растворенного в 150 мл хлороформа, подвергают реакции с 5,96 мл (0,4 ммоль) пирролидина и обрабатывают, как описано в примере 3, Кристаллизацией сырого основания из изопропанола получают чистый продукт с т. пл. 241 в 2 С (разлоэкение); а 1 ро -- +59,5 (С=1,154 в метаноле),Предмет изобретения 1, Способ получения гетероциклических соединений формулы 1 Где -,и К 2 означают каждый водород или алкпльную группу с 1 - 4 атомами углерода4692 И или совместно алкиленовую цепь, содержащую максимально 5 атомов углерода, или их солей, отличающийся тем, что азид кислоты формулы 11 где К 1 и К имеют вышеуказанные значения,и полученные таким образом соединения формулы 1 или выделяют, или переводят в солиизвестными приемами. 2. Способ по п. 1, отлич ающчто в качестве апротонного раствоменяют бензол, толуол или хлороф в апротонном растворителе после перегруппировки в изоцианат подвергают воздействию амина формулы 111 3. Способ по что процесс осу1, отлпч ающийся тем,твляют при 50 - 80 С,Составитель В. Пастухов Техред Л. Казачкова Корректор Л, Котова едактор Л. Герасимова Тираж 529тета Совета Министрний и открытийРаушская наб., д, 4/5 Изд.1658Государственного ком по делам изобрет 3035, Москва, Ж,аз 8505ЦНИИПИ дппсное Сапунов Типография,сн-, - с - ч,о