Способ получения производных 9, 10-дигидро-лизергиновой кислоты

О П И С А Н И Е (и) 56355ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических Республик(32) 28.11.73 (33) Швейцария 6, Бюллетень ЛЪ 2 сударстеенный комитатсвета Министров СССРо делам изобретенийн открытий 53) УДК 547.94.0та опубликования описания 28.12,7 Авторыизобретен Иностранцы р фер и Пауль Шт(Швейцария) Иностранная фирм Сандос АГ1) Заявите 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫ 10-ДИ ГИДРОЛ ИЗЕРГИ НОВОЙ КИСЛОТЫ обу получения олизергиновой и терапевтичена реакции 5 оспособного етствую щего реакционнороизводным кислоты и или новые овой кислос изобретен производи оты общей СН,Оем описывается 1х 9,10-дигидроформулы 1 В соответствииспособ получениялизергиновой кисл Н СБ о ну"ОО Нв которой К обозначает атом вод алкильный радикал, содержащий 6 атомов углерода,ода ил т 2 д 30 п Изобретение относится к сносновых производных 9,10-дигидркислоты, обладающих ценнымскими свойствами,Предлагаемый способ основанполучения амида из реакционнпроизводного кислоты и соотвамина.Применив известную реакцию кспособным функциональным п1 Ч-алкил,10-дигидролизергиновойсоответствующему амину, получпроизводные 9,10-дигидролизергинты. ли их солей, заключающийся в том, что рекционноспособное функциональное производое кислоты формулы 11 в котором К имеет вышеуказанные значеия, подвергают взаимодействию с соединеием формулы 111 в виде соли и полученное соединение формулы 1 или выделяют, или переводят в соль известными приемами.Из соединений формулы 1 наиболее предочтительны те, в которых К означает остаток, 5163553содержащий от г до 4 атомов углерода, в особенности 2 или 3 атома углерода, или в которых К представляет собой разветвленный остаток, в особенности такие, где К присоединенв альфа-положении к атому азота, например 5изопропильный остаток.Соединения формулы 1 представляют собойэрготалкалоиды пептидного типа.Реакцию осуществляют в среде органического растворителя, инертного в условиях осуществления реакции, или в смеси подобныхрастворителей и в присутствии агента, способного связывать кислоту, Реакцию конденсациинаиболее целесообразно осуществлять притемпературе, лежащей в интервале между 15- 30 и +20 С.На 1 моль соединения формулы 111, взятого в форме соли, преимущественным образомприменяют от 1,2 до 2,4 моль реакционноспособного производного кислоты, соответствующей формуле 11.В качестве реакционноспособного производного кислоты, отвечающей формуле 11, можетбыть использован, например продукт присоединения, который образуется при взаимодействип кислоты формулы 11 с хлорирующимсредством и таким К-ди (низший) -алкилзамещенным амидом алифатической карбоновойкислоты, содержащим от 1 до 3 атомов углерода, как диметилформамид или диметилацетамид.В качестве хлор ирующего средства могутбыть использованы, например, хлористый тионил, фосген или оксалилхлорид.Подходящими для осуществления взаимодействия инертными растворителями являютсяхлорированные алифатические углеводороды -хлороформ или хлористый метилен, амидыалифатических карбоновых кислот, содержащие у атома азота два низших алкильных заместителя - диметилформамид, но также могут быть использованы и другие органическиерастворители, например ацетонитрил.В качестве конденсирующего средства наиболее целесообразно использовать третичные 45органические основания, например триэтиламин, преимущественным образом пиридин,Вместо упомянутого выше продукта присоединения также можно применять другие реакционноспособные производные кислоты формулы 11 для осуществления данного способа, например гидрохлориды хлорангидридов кислот,азиды кислот или смешанные ангидриды кислот формулы 11 с серной кислотой или трифторуксусной кислотой. Однако 6-нор,10-дигидролизергиновая кислота преимущественным образом активируется смесью диметилформамида и оксалилхлорида,Получение подобных реакционноспособныхпроизводных кислоты формулы 11 может быть 60произведено по аналогии известными методами из соответствующих кислот.Из свободных оснований известными способами могут быть получены соли.Целевой 6 - нор - 9,10-дигидрор-метила 4бензилэргопептин является ценным исходнымвеществом для получения производных 9,10 дигидрор-метила-бензилэргопептина, например соединений 6-нор-б-алкил,10-дигидрор-метила-бензилэргопептина, в частности дигидроэрготамина,Последнее соединение получают посредством алкилирования соответствующего 6-норсоединения.Обозначение соединений формулы 1 происходит от основной структуры эргопептина.П р и м е р 1, 6-Нор-изопропил,10-дигидро-метилж-бензилэргопептин,К раствору 300 мл диметилформамида и150 мл ацетонптрила при температуре, лежащей в интервале от - 10 до - 15 С, прибавляют в течение 10 мин по каплям 8,6 мл(100 ммоль) оксалилхлорида, растворенного в20 мл ацетонитрила и затем реакционнуюсмесь дополнительно перемешивают в течение10 мин. После этого при температуре - 20 Ск реакционной смеси прибавляют 30 г(100 ммоль) безводной 6-нор-изопропил,10 дигидролизергиновой кислоты и реакционнуюсмесь перемешивают в течение 30 мин притемпературе - 10 С. После охлаждения дотемпературы - 20 С производят прибавление200 мл пиридина и 29,4 г (80 ммоль) гидрохлорида (2 Р, 55, 10 а 5, 10 Ь 5)-2-амино-метил-бензил,6- диоксо - 10 Ь-гидроксиоктагидроН - оксазоло 3,2-а пирроло 2,1-с пиразинаи реакционную смесь перемешивают в течение2 час при температуре 0 С. С целью обработки к реакционной смеси прибавляют 100 млбуферного раствора с рН 4 и компоненты реакционной смеси распределяют между хлористым метиленом и 2 н. раствором соды. Органическую фазу два раза промывают водой,сушат над сернокислым натрием и на роторном испарителе производят упаривание до получения сухого остатка. Полученное неочищенное основание после сушки в высоком вакууме растворяют примерно в 150 мл этилового спирта и в раствор вводят затравку. Выделившееся в кристаллическом виде соединение, указанное в заголовке, имеет температуру плавления 225 С (разл.); а Р = - 40,5(с 0,930 в хлористом метилене).Получение метансульфона та.17 г чистого б-нор-б-изопропил,10-дигидро -2 -метила - бензилэргопептина растворяют в 1 л ацетона и производят смешение с 2,67 г метансульфокислоты. Упаривание примерно до 1/4 первоначального объема приводит к кристаллизации продукта.В результате фильтрования и промывки ацетоном получают чистый метансульфонат с температурой плавления 206 - 208 С (разл.); а о = - 23,5 С (с 0,5 в метиловом спирте),При использовании соответствующих исходных соединений формул 11 и 111 в форме соли способом, аналогичным описанному в примере 1, получают соединения формулы 1, приведенные в таблице,516355 Из соединения формулы П Соединение формулы 1 Пример305 (разл.)213 в 2 (разл.)314 в 3 (разл.) Н сн,П -ХН.0Ч в которой К обозиач алкильный радикал, с15 6 атомов углерода,т атом водорода или ержащий от 2 до или их солей, отличающийся теакционноспособное функциональноеное кислоты формулы 1120, что ре- роизводООЯ По аналогии с примером 6 в результате 2гидролиза соответствующего сложного эфираполучают соединение формулы 11, охарактеризованное в приведенной выше таблице,П р и м е р 7. Метиловый эфир 6-нор-изопропил,10-дигидролизергиновой кислоты. 340 г (0,148 моль) метилового эфира 6-нор 9,10-дигидролизергиновой кислоты растворяютв 400 мл диметилформамида, к приготовленному раствору прибавляют 61 г безводного углекислого калия и 139 мл (1,48 моль) бромистого изопропила и при перемешивании реакционную смесь нагревают в течение 40 часовпри температуре 80 С. После обработки реакционной смеси и очистки перекристаллизациейиз этанола получают в виде бесцветного кристаллического продукта указанное в заголовке соединение, температура плавления которого составляет 194 С; се" = - 80,2 С (с 0,582в метиловом спирте),в которои К имеет вышеуказанные значе ния, подвергают реакции с соединением формулы 111 ь 0 5в виде с лы 1 вы соли. ли, и п еляют в П р и м е р 6. 6-Нор-б-изопропил,10-дигидролизергиновая кислота.34,6 г (0,111 моль) метилового эфира 6-норб-изопропил,10-дигидролизергиновой кислоты растворяют в 600 мл метилового спирта и 100 мл хлористого метилена и производят смешение приготовленного раствора со 100 мл 2 и. раствора гидроокиси натрия. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре органический растворитель отгоняют на роторном испарителе и полученный остаток разбавляют 1 л воды. Посредством прибавления ледяной уксусной кислоты рН раствора доводят до значения 5, При этом кислота выделяется в осадок в виде студенистой массы, При нагревании до температуры 80 С образуется прозрачный раствор, из которого при охлаждении выкристаллизовывается кислота. После сушки в высоком вакууме при температуре 130 С получают безводное целевое соединение, температура плавления 290 С (разл.); акр в в вС (с 0,6 в метиловом спирте). Формула изобретения Способ получения 9,10-дигидролизергиновойкислоты общей формулы 1 234 - 235 (разл.) - 100 (с 0,989 в пиридине) ученное соединение формуиде основания или в виде