Способ получения 2-(5-нитро-2тиазолил) бенззимидазолов

Союз Советских Социалистических РеспубликК ПАТЕНТУ висимый от пате 51) 11(33) ФРГОпубликовано Государственный комитет Совета Министров СССР 02.75 К 547.785.5 789.1.07 (088,8)(53 ллетень М о делам изобретени открытий Да(72) Авторы изобретен Иностранцырелке и Ульрих РедПредлагается способ получения новых 2-(5-нитро- тиазолил)бензимидазолов, которые обладают более широким спектром лекарственного действия, чем известные бензимидазолы, содержащие во втором положе нии 5-нитро-фурильный остаток.Широко известна реакция образования 2- замещенных бензимидазола путем взаимодействия о-фенилендиамина с ароматической кислотой или ее активированным производным, 10 в том числе с гетероциклическими карбоновыми кислотами или альдегидами ряда нитрофурана, нитротиофена и нитроимидазола.Предлагается основанный на известной реакции способ получения новых 2-(5-нитро- 15 тиазолил) бензимидазолов общей формулы 1 А 1 КВ и Йв - алкил и разные и алкил С 1 - С 5,где А 1 К - алкилен С 1 - С 5, К 2 и Йз оди обозначают водород,трифторметил или ни Если К 1 - группаСз Св, К 4аковые илгалоид,рогруппу. Пс - Х,то под общей форму соли соответствующи гически допустимыми соляной, серной, фос и бензойной кислотав лой 1 и х соединкислот форной, у и.я в том,нимают также ений с физиолоами, например ксусной, винной то диамин обСпособ заключаетй формулы 2 ил С 1 - Св, фенил, бенсиалкил Се - С 5, в кое может быть этерищей формулы где К, - водород,вил или 2-фенилэтилтором оксигруппа тфицирована, группа О П И С А Н И В (и) 461505ИЗОБРЕТЕН ИЯ (где Яь К и Кэ имеют указанные значения,подвергают взаимодействию с активированным производным 5-нитротиазол-карбоновойкислоты.Реакция может идти без растворителя илив нем, например в спиртовой соляной кислоте,или при 0 в 1 С, В качестве активированного производного 5-нитротиазол-карбоновой кислоты можно применять, например,эфир иминокарбоновой кислоты или ее нитрил,П р и м ер 1. 1 г этилового эфира 5-нитротиазол-карбоксиимида кислоты кипятят с540 мг о-фенилендиамина в 7,5 мл метанолас добавлением 0,4 мл насыщенного хлористым водородом метанола в течение 1 час собратным холодильником, Кристаллы отфильтровывают и получают 900 мг 2-(5-нитро 2-тиазолил) бензимидазола, т. пл. 270 - 271 С(после перекристаллизации из пиридина).Пример 2. Из 7 г этилового эфира 5 цитротиазол-карбоксиимида кислоты, 4,25 г4-метил-о-фенилендиамина и 53 мл 1 н. метанольного раствора соляной кислоты в 100 млметанола получают после 16 час перемешивания при комнатной температуре 3,34 г 2-(5 нитро- тиазолил) - 5 - метилбензимидазола,т. пл. 232 в 2 С после перекристаллизациииз смеси диметилформамид/метанол (1: 5).П р и м ер 3, 2 г этилового эфира 5-нитротиазол-карбоксиимида кислоты, 1,4 г 4,5-диметил-о-фенилендиамина и 10,7 мл 1,4 н. метанольного раствора соляной кислоты и 30 млметанола кипятят с обратным холодильником.Затем смесь выливают в воду, отфильтровывают кристаллы и перекристаллизовывают ихиз метанола с добавлением угля. Получают202 мг 2-(5-нитро-тиазолил) -5,6- диметилбензимидазола, т. пл. 296 - 298 С.П р и м ер 4, 8 г этилового эфира 5-нитротиазол-карбоксиимида кислоты и 565 г5-хлор-о-фенилендиамина вводят в реакцию,как в примере 1. Получают 2,1 г 2-(5-нитро 2-тиазолил)-5 - хлорбензимидазола, т. пл.238,5 - 239,5 С.П р и м е р 5. 1,2 г хлоргидрата этиловогоэфира 5-нитротиазол-карбоксиимида кислоты и 710 мг 4-хлор-о-фенилендиамина кипятят с обратным холодильником в 8 мл этанола в течение 5 час. Смесь выпаривают досуха и остаток перекристаллизовывают из пиридина/воды (1: 1), получают 500 мг 2-(5-нитротиазолил) - 5 - хлорбензимидазола, т. пл.238 в 2 С.Пример 6, 500 мг 2-циан-нитротиазолаи 458 мг 4-хлор-о-фенилендиамина растворяют в 3 мл абсолютного эфира и даютстоять в течение 20 час при комнатной температуре. Затем смесь кипятят с обратнымхолодильником 20 час и отфильтровывают100 мг 2-(5-нитро-тиазолил) - 5 - хлорбензимидазола.Прим ер 7. 2 г этилового эфира 5-нитротиазол-карбоксиимида кислоты и 1,76 г 4,5 дихлор-о-фенилендиамина вместе с 30 мл ме 4615054танола и 7,15 мл 1,4 н. метанольного раствора соляной кислоты держат в течение 21 час при комнатной температуре. Кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси диметилформамид/вода (1: 1). Получают 500 мг 2- (5-нитро-тиазолил) -5,6-дихлорбензимидазола, Соединение разлагается без плавления при нагревании выше 300 С.П р и м е р 8, 600 мг этилового эфира 5 нитротиазол - 2 - карбоксиимида кислоты и 450 г 4-метокси-о-фенилендиамина вместе с 10 мл метанола и 4,5 мл 1 н. метанольного раствора соляной кислоты оставляют на 4 час при комнатной температуре, Кристаллы отфильтровывают и после перекристаллизации из метанола получают 100 мг 2-(5-нитро-тиазолил) -5-метоксибензимидазола, т. пл, 225 в 2 С.П р и м е р 9, 1,9 г этилового эфира 5-нитротиазол-карбоксиимида кислоты и 1,8 г хлоргидрата Х-метил-о-фенилендиамина вместе с 30 мл метанола выдерживают при комнатной температуре в течение 24 час, затем кипятят с обратным холодильником 1 час. Массу выпаривают, остаток растворяют в толуоле и отфильтровывают через 10 г кизельгура (дезактивированного 3, воды), Фильтрат вы паривают и остаток перекристаллизовывают из смеси этанол/диметилформ амид (1: 1) .Получают 75 мг 1-метил-(5-нитро-тиазолил) бензимидазола, т. пл. 250 - 253"С,Пример 10. 2 г этилового эфира 5-нитротиазол-карбоксиимида кислоты и 1,6 г Х- (2-оксиэтил) - о - фенилендиамина обрабатывают 50 мл метанола и 15 мл 1 н. метанольного раствора соляной кислоты и кипятят в течение 1 час с обратным холодильником. Затем выливают в воду, отфильтровывают кристаллы и очищают их сублимацией в вакууме 4 (200"С/0,01 мм рт. ст.). Сублимат перекристаллизовывают из смеси диметилформамид/ метанол (1; 1). Получают 72 мг 1-(2-оксиметил) -2-(5 - нитро- тиазолил) бензимидазола, т. пл. 232 - 237"С.45 П р и м ер 11. 1 г этилового эфира 5-нитротиазол-карбоксиимида кислоты и 1,1 г Ы-(2- оксиметил) -4-трифторметил-о - фенилендиамина кипятят с обратным холодильником в 25 мл метанола и 7,5 мл 1 н, раствора соля ной кислоты в метаноле в течение 2 час.Кристаллы отфильтровывают, растворяют их в эфире, отфильтровывают и отгоняют эфир, Остаток перекристаллизовывают из смеси диметилформамид/вода (1: 1), получают 120 мг 1-(2-оксиэтил)-2-(5-нитро-тиазолил) - 5- (6)- трифторметилбензимидазола, т, пл. 215 - 222 С. Оба возможных изомера не разделяют.Пример 12, 500 мг этилового эфира 5 нитротиазол- карбоксиимида кислоты и 710 мг трихлоргидрата Х - (2-диметиламиноэтил) -о-фенилендиамина кипятят в 5 мл этанола 3 час с обратным холодильником. Кристаллы отфильтровывают, два раза перекристаллизовывают из воды, Получают 550 мг б 5 хлоргидрата 1-(2- диметиламиноэтил) - 2-(525 Составитель ф. Михайлицин Техред О. Гуменюк Корректор 3. Тарасова Редактор О. Кузнецова Заказ 125618 Изд.410 Тираж 529 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 нитро - 2 - тиазолил)бензимидазола, который разлагается выше 225 С без плавления,Пример 13. 2 г этилового эфира 5-нитротиазол-карбоксиимида кислоты и 1,8 г 2- аминодифениламина кипятят в 50 мл метанола и 15 мл 1 н. метанольной соляной кислоты в течение 1 час с обратным холодильником. Добавляют воду, кристаллы отфильтровывают и после растворения в этаноле обрабатывают углем, После отгонки этанола кристаллы перекристаллизовывают из смеси пиридин/вода и из смеси пиридин/этанол (1: 1). Получают 220 мг 1-фенил-(5-нитро-тиазолил)бензимидазола, т, пл. 241 - 242 С.Пример 14. 1,5 г этилового эфира 5- нитротиазол-карбоксиимида кислоты и 1,6 г М- (2-фенилэтил) -о-фенилендиамина вместе с 25 мл метанола и 11,3 мл 1 н. раствора соляной кислоты в метаноле держат в течение 24 час при комнатной температуре. Раствор выпаривают и остаток отфильтровывают с толуолом через 10 г кизельгура (дезактивированного 3% воды). После отгонки толуольной фракции кристаллы перекристаллизовывают из этанола и получают 70 мг (1- (2-фенилэтил)-2-(5-нитро- тиазолил)бензимидазола, т. пл. 181 - 186 С,Предмет изобретенияСпособ получения 2- (5-нитро-тиазолпл)- бензимидазолов общей формулы где К 1 - водород, алкил С 1 - Сз, фенил, бензил или 2-фенилэтил, оксиалкил С - Сз, в котором оксигруппа также может быть этерифицирована, группа обшей формулы 15 где АИс - алкилен Сз - Сз,К 4 и Кь - алкил С, - Сз;К и Кз одинаковые или разные и обозначают водород, галоид, алкил С 1 - С трифторметил или нитрогруппу,20 отличающийся тем, что диамин общейформулы где Кь Кг и Кз имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с активированным производным 5-нитротиазол-карбоновой Зо кислоты, например эфиром иминокарбоновойкислоты или ее нитрилом,