Способ получения производных 1, 3, 4, 5-тетрагидро-2н-1, 4 бензодиазепин2-она

Республик К ПАТЕНТУ Зависимый от патента 51) М. Кл. С 07(1 53/ влено 29.07.71 (21) 1688515/23-4(33) ВНРОпубликовано 25.0 Государственный комитет Совета Министров СССР по делам изобретенийи открытий 47,892(088,8 исания 20.06.7 ата опубликован 72) Авторы изобретени анцыШаколцай, ЮлианнаКоренцкиР) Иностр сфалуди, Иштван и ференц(В 1. Иностранное Рихтер Гедеон Вехт аиош 71) Заявител предприятие гешети Дьяр Т(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,3,4,5-ТЕТРАГИДР 2 Н,4-БЕ НЗОД ИАЗ Е П И Н-0 НАоН,4-бензооцесс нужно дигидроН,4 Предлагается новыи способ получения прозводных 1,3,4,5-тетрагидро - 2 Н,4 - бензоиазепин-она общей формулы 1 ским гидриров диазепин-оно прежде получа бензодиазепин Целью изо технологии про чают в одну ходных соедин Эта цель до ванное произв щей формулы-дигид того п ые 1,3 я является упрощение целевые продукты полуиз более доступных исГ 1 ЧН что 1 Ч-ацилнзофенона те ин ил, содерли аминоаминогруп Й имеет указанн водорода илиминогруппа; ляет собой защ мую в результаания, например в которои Х - атомгруппа илит предста ку, отщепля го гидриров е знач алоген ия;нитроиазепи физио ут слу интезе ,5-тетр катал ло жи тную группиров е каталитическо карбобензокси гид- ичегде К - атом водорода или алжащий 1 - 5 атомов углерода;Х - атом водорода, галогенагруппа.Соединения формулы 1, где Х -па, являются новыми.1,3,4,5-ТетрагидроН,4-бензодоны общей формулы 1 обладаютческой активностью, а также мополупродуктами в органическом сИзвестен способ получения 1,3,4роН,4-бензодиазепин - 2-онов анием 1в, Длять исхогруппу, подвергают каталитическому гидрированию,Конечный продукт выделяют следующимспособом, После отделения катализатора спомощью фильтрования фильтрат упариваютпри пониженном давлении до сухого состояния и полученный остаток перекристаллизовывают, например, из бензола. В большинствеслучаев уже после однократной перекристаллизации удается получить хроматографическичистый продукт,В соединениях, соответствующих общейформуле 2, защитная группировка У, способная отщепляться в результате каталитического гидрирования, представляет собой преимущественно карбобензоксильный остаток, однако она может означать и какую-нибудь другую защитную группировку уретанового типа.Если в подобных соединениях Х - нитрогруппа, то при каталитическом гидрировании онатакже восстанавливается,Если в соединении общей формулы 2 Х - нитро- или аминогруппа, желательно кагалитическое гидрирование проводить в присутствииорганической или минеральной кислоты,Предпочтительно соединения общей формулы 2, особенно в тех случаях, когда Х обозначает нитрогруппу, подвергать гидрированию в растворе этилового спирта в присутствии уксусной кислоты и палладия, нанесенного на активированный уголь, в результате чего происходят отщепление защитной группировки и одновременная циклизация.Если в соединении формулы 2 Х - нитрогруппа, каталитическое гидрирование можетбыть проведено как в чистой уксусной кислоте или в разбавленном растворе минеральнойкислоты, так и в органическом растворителе вприсутствии минеральной кислоты.Если в соединении формулы 2 Х - атом водорода, каталитическое гидрирование проводятв нейтральной среде.Если в соединении формулы 2 Х в ат хлора, каталитическое гидрирование осуществляют в присутствии органического растворителя,В качестве катализатора можно применятьпалладий на активированном угле или егосмесь с окисью платины.В приведенных примерах температурыплавления соединений определяли с помощью аппарата Тоттоли. Хроматографические исследования в тонком слое проводилина силикагеле б по Шталю в системе этиловый эфир уксусной кислоты; пиридин: ледяная уксусная кислота: вода в соотношении30: 2,5: 0,75: 1,4, Проявление производилихлором и толуидином, Структура полученных соединений подтверждена также с помощью данных ИК-спектроскопии.Пример 1. 1,3,4,5-Тетрагидро - 5-фениламиноН,4-бензодиазепин-он.А. 4,6 г палладия на активированном угле(10) предварительно гидрируют в 50 млэтилового спирта и затем прибавляют сус 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 пензию, состоящую из 17,0 г (39 ммоль) 2- (Х - карбобензоксиглицил) амино - 5 - нитробензофенона в 380 мл этилового спирта и 9,2 мл ледяной уксусной кислоты, Гидрирование проводят в течение ночи при атмосферном давлении, пропуская водород в реакционную смесь, Непосредственно после этого реакционную массу отфильтровывают и фильтрат упаривают при пониженном давлении до сухого состояния, Остаток после упаривания растворяют в 500 мл хлороформа, полученный раствор промывают сначала 14 Ъ-ным водным раствором аммиака и затем водой, сушат и упаривают при пониженном давлении. Остаток после упаривания представляет собой неочищенный 1,3,4,5-тетрагидро-фенил-аминоН,4-бензодиазепин-он, полученный в количестве 9,8 г. После перекристаллизации из бензола выделяют 8,4 г чистого продукта (84,7 от теоретического), т, пл, 182 - 184 С, Яу 0,49.Найдено, : С 71,3; Н 5,6; И 16,4.Вычислено, /с. С 71,2; Н 6,0; Х 16,6.Б. Способ осуществляют аналогично описанному в пункте А, но в качестве исходных веществ используют 1,1 г 2-(Я-карбобензоксиглицил) -амина-нитробензофенона и 0,3 г палладия на активированном угле в 40 мл этилового спирта и вместо ледяной уксусной кислоты прибавляют 0,5 мл соляной кислоты,В результате получают 0,5 г (78 от теоретического) чистого 1,3,4,5-тетрагидро-фенил-аминоН,4-бензодиазепин-она, качество которого соответствует качеству продукта, описанного в пункте А.Пример 2. 5-Фенил,3,4,5-тетрагидро Н,4-бензодиазепин-он.К предварительно прогидрированной суспензии 0,15 г палладия на активированном угле (10/с) в 5 мл метилового спирта прибавляют 1,0 г 2-карбобензоксиглициламинобензофенона в 20 мл метилового спирта. Смесь гидрируют в течение ночи, как указано в примере 1, и затем реакционную массу отфильтровывают, а фильтрат упаривают до сухого состояния. Остаток, полученный после упаривания, растворяют в хлороформе, раствор промывают сначала 10 мл 0,4-ного раствора соляной кислоты и затем водой до нейтральной реакции, после чего его высушивают. После отгонки растворителя получают 0,49 г (80,5/с от теоретического) неочищенного 5-фенил,3,4,5-тетрагидро - 2 Н - 1,4- бензодиазепин-она. Проба этого продукта, перекристаллизованная для аналитических целей из изопропилового спирта, имеет т. пл, 146 - 147 С, Яу 0,10.П р и м е р 3. 7-Хлор-фенил-метил,3,4,5. тетрагидроН,4-бензодиазепин-он.0,15 г палладия на активированном угле (10/о) и 0,15 г окиси платины суспендируют в 5 мл ледяной уксусной кислоты, суспензию подвергают предварительному гидрированию и затем прибавляют к катализаторной суспензии 1,1 г (2,4 ммоль) 2-(карбобензоксиЗаказ 256 16 Изд Мз 410 Тираж 529 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Рауновская наб., д. 4(5Типография, пр. Сапунова, 2 глицил-И-метиламино)-5 - хлорбензофенона в 5 мл ледяной уксусной кислоты. Смесь гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 5 час. К концу второго часа дополнительно добавляют к реакционной смеси такое же количество катализатора, указанного выше, После окончания гидрирования реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат упаривают до сухого состояния. Остаток после упаривания растворяют в хлороформе и раствор встряхивают с 8-ным водным раствором кислого углекислого натрия для удаления следов уксусной кислоты. Хлороформную фазу отделяют, высушивают и затем упаривают до сухого состояния. В виде остатка получают 0,65 г неочищенного продукта, который обработкой 2 и. раствором соляной кислоты переводят в солянокислую соль,Солянокислую соль отфильтровывают и обрабатывают 8-ным водным раствором кис. лого углекислого натрия. Б результате получают 0,55 г (0,797 о от теоретического) 7- хлор-метил-фенил,3,4,5-тетрагидро - 2 Н,4-бензодиазепин-она. Чистый продукт, по лученный после перекристаллизации из изопропилового спирта, имеет т. пл, 142 в 1 С, Л 1 0,15 (гексан: ледяная уксусная кислота: хлороформ 1: 1: 8). Предмет изобретения1, Способ получения производных 1,3,4,5- тетрагидроН,4-бензодиазепин - 2-она общей формулы 1 где К - атом водорода или алкил с 1 -5 атомами углерода; Х - атом водорода или галогена, или ами.ногруппа,каталитическим гидрированием, о т л и ч а ющи йся тем, что, с целью упрощения техно логии процесса, каталитическому гидрированию подвергают М-ацилированное производное 2-аминобензофенона общей формулы 2 где К имеет указанные значения;Х - атом водорода или галогена, нитро или аминогруппа;У - защитная группировка, отщепляемая врезультате каталитического гидр ирования, например карбобензоксигруппа.2. Способ по п, 1, отличающийся тем, 25 что в случае, когда в соединении формулы2 Х - нитро- или аминогруппа, каталитическое гидрирование проводят в присутствии органической или минеральной кислоты. З 0 3, Способ по п. 1, отличающийся тем,что в случае, если в соединении формулы 2 Х - атом водорода, каталитическое гидрирование осуществляют в нейтральной среде,4. Способ по п. 1, отличающийся тем, З 5 что в случае, если в соединении формулы2 Х - атом хлора, каталитическое гидрирование проводят в присутствии органического растворителя.5. Способ по пп. 1 - 4, отличающийся 40 тем, что в качестве катализатора используютпалладий на активированном угле или смесь палладия на активированном угле и окиси платины.6, Способ по пп. 1 - 5, отличающийся 45 тем, что каталитическое гидрирование проводят в присутствии растворителя.