406355

ТЕН И ИЗ ПАТЕНТ висимыи от патента1711760/23-454660 - А/7 М. Кл. С 076 аявлено 09.Х 1.197 Приоритет 12.Х 1,19Гооударственный комитет Совета Министров СССР оо делам изобретений и открытиЯ(088.8) публиковано 05,Х 1,1973. Бюллетень4ата опубликования описания 25.11.1974 Авторыизобретения Иностр ка Па (Итал нцыелли и Алдемио Темпереллиия)я фирмаютики Италияь рнарда, Б Луидж И СосиетЗаявитель транн армас (Итал 1 Х 10-АЛКОКСИЭРГОЛЕНА К, - алкокси-, амино-, замешенная амино-, циклоалкиламеногруппа или группа получе оедине- кото- цевтичеизвест гиновой метилонои кисой углередель- качестан тн Н 13 14 К 5 ключается мулы 11кокс где К, иатомами уг- подвергащей,форм- 4 атомами30 г имеют вышеуказанные взаимодействию со сп лыачения, ом обе К линейный алкиллерода;водород или алуглерода; К - ОН СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВ Изобретение относится к способу ния новых физиологически активных ний - производных 10-алкоксиэрголен ,рые могут найти применение в фарма ской промышленности.Предлагаемый способ основан на ной реакциями,взаимодействия лизе кислоты с метанолом с образованием вого эфира 10-метоксидигидрализов лоты и на реакции образования кра ,род-углеродной связи действием на ные соединения мягким окислителем в ве дегидрирующего агента,Способ получения производных 10- эрголена общей формулы 1. водород или метил;бензил, изопропил, изобутил, заом, что соединение общей форгде К имеет вышеуказанные значения,и солью ртути, например ацетатом ртути, при 0 - 50 С с последующим выделением целевого продукта, известным спосооом.Исходное соединение формулы 11 известно; оно может иметь а- и ф=,конфигурации в положении 8.Алкильная группа в положении 1 эрголенового кольца может быть введена до или после процесса по предлагаемому способу с ,использованием галоидзамещенного алкила, такого, как йодзамещенный алкил, в жидком аммиаке и в присутствии натриевого амида.Реакцию проводят при температуре от 0 до 50 С в течение 2 - 24 час.По окончании реакции избыток соли удаляют предпочтительно восстановлением борогидридом натрия .и полученный продукт выделяют и очищают, известным способом,П р и м е р 1. 6-Метил-карбометокси- метокси,9-диде гидр оэр голеи.К раствору 10 г метиллизергата в 150 мл безводного метанола приливают раствор 11,25 г ацетата ртути в 250 мл безводного метанола. Реакционную омесь встряхивают в течение 2 час, затем охлаждают на ледяной бане повышают рН до 9,5 добавлением едкого натра и обрабатывают раствором 1,33 г борогидрида натрия в 10 мл воды. Смесь выливают на раздробленный лед и экстрагируют хлороформом. Экстракт в хлороформе промы. вают насыщенным раствором хлорида натрия и выпаривают досуха в вакууме. Остаток хроматографируют на нейтральной окиси алюминия, извлекая продукт из адсорбента хлороформом, При кристаллизации из простого этилового эфира получают 7,4 г,целевого продукта, т. шл. 189 - 190 С. , 297 нм (в метаноле); ар = - 270(с 0,3, в хлороформе).Аналогично примеру 1 получают:.из (+2) -бутаноламида лизергиновой кислоты - 6-метил-2-бутанокарбоксамидоаметокси,9 дидегидроэр голеи, т, пл, 138 - 140 С а" = - 192 (с 1, в метаноле),П р,и м ер 2. 6-Метил-карбоксамидоаметоиси,9-дидегидроэрголен.К,раствору,изолизергамида в 300 мл безводного метаиола и 5 мл ледяной уксусной кислоты медленно прикапывают .раствор 10,8 г ацетата,ртути в 120 мл безводного метанола. Реакционную смесь встряхивают в течение 24 час, затем действуют по примеру 1, после чего смесь восстанавливают раствором 1,27 г борогидрида натрия .в 10 мл воды. Далее реакционную смесь вылизывают на измельченный лед и экстрагируют хлороформом. Экстракт в хлороформе промывают насыщенным раствором хлорида натрия и выпаривают досуха. Остаток хроматографируют,на геле кремнезема, извлекая продукт .из адсорбента смесью хлороформ-,этанол (4; 1). При кристаллизацин,из ацетона получают 2,1 г целевого продукта, т. пл. 143 - 145 С а, =- - 230 (с 1, в хлороформе); л ; 297 нм 5 (в метаноле).Аналогично примеру 2, применяя в качестве исходного материала 1-метилизолизергамид, после кристаллизации из метанола получают 1,6-диметил-карбоксамидоа-меток си,9-дидегидроэр голеи, т, пл. 145 - 147 С,а," ,= - 218 (с О,З, в хлороформе); , 303 нм (в метаноле).П р и м е р 3, 8,9-Дидегидроа-метоксиК раствору 5 г эргокриптина в 110 мл метанола приливают 2 мл уксусной кислоты и при перемешивании прибавляют 5 г ацетата ртутями в 70 мл метанола. После добавления едкого натра в реакционную смесь вводят 1,5 г борогидрида натрия и через 30 мин смесь разбавляют водой и экстрагируют хлороформом.,Экстракт промывают водой, сушат сульфатом натрия и раствор выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на геле кремнезема. Из фракций, извлеченных из адсорбенга смесью бензол-этилацетат в соотношении 80: 20 и 40: 60, собирают 3,2 г целевого продукта, который кристаллизуют из ацетона. Температура плавления 183 в 1 С (с разл.); аЦ= - 123 (с 1, в хлороформе).Аналогично примеру 3 получают;из эрготамина - 8,9-дидегидроа-метокси, 10-дигидроэрготамин, т, пл. 198 - 200 С (с разл,), а= - 134 (с 1, в хлороформе);из эргокриптина в этаноле - 8,9-дидегидроа-этокси,10-дигидроэргокриптин, т. пл.198 200 о Сдо 111 о ( 0 5 ф ме);40 из 1-метилэрготамина - 1-метил,9-дидегидро - 10 а - метокси - 9,10 -дигидроэрготамин, т. пл, 188 - 190 С;из 1-иетилэргокриптина - 1-метил,9-дидегидро -10 а - метокси - 9,10-дигидроэргокрип тон, т. пл. 189 - 191 С;из эрготамина в,этаноле - 8,9-дидегидро 10 а-этокси,10-дигидроэрготамин, т. пл, 203 - 205 С;из 1-метилэргокриптина в этаноле - 1-ме тил - 8,9-дидегидроа - этокси,10 - дигидроэргокриптин, т. пл. 163 - 165 С.Пр ед м е т,изобретен ияСпособ получения производных 10-алкоксиэрголена общей формулы406355 отличающийся тем, что соединение общейформулы меют вышеуказанные значензаимодействию со спиртом ы К -т вышеу, напримерот 0 до 50левого прод оом Составитель С. Дагвкевич 1 едактор 3. Горбунова Техред 3. Тараиеико Корректор Л, царькова1 1 По,".,ппсноССР Заказ 236/13 Тираж 523 ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министро по делам изобретений и открытий Москва Ж.35 Раушская наб д 4/5Харьк, фил. пред, Патент где 1 т, - линейный алкил с 1 - 4 атомами углерода; К - водород или алкил с 1 - 4 атомамп углерода; К, - алкокси-, амино-, замещенная амино-, циклоалкиламиногруппа или группа где Вз Т 1 К 4 - водород ИЛИ меТИЛ; К, - оензил, изопропил, изобутил,гдето,ий, подвергают щей формул где К име солью ртути температуре делением ц ОН,занные значения, и ацетатом ртути, при С с последующим вь: укта известным спо.