ZIP архив

Текст

. Кл. С 076 41 8 ( 212231 23-4) Заявлено 18,1.1 1 асударственныи камит Совета Министров ССС на делам изобретений и открытий.Х 1.197 оликова сания 15.1 у,19 ата опубликов ния Авторы1 зобретени Иностр ащы е и Клод Жорж (Фрацция 1Иностранная фирмРона-Пуленк А. О (Франция) лександр Гереми Фуш ен явитель ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИБЕНЗА А Изобретение отно ция физиологически которые могут найти тичеокой практике.,ится к области получеактивных соединений, применение в фармацевИспользование из цовления карбонильн дом лития примените бензазепица, дало новые соединения - цы, обладающие выс тивцостью. еакции восста- алюмогидриоизводным дисть получить одибензазепиогической акстпоии групп льцо к и возмоиналкилами окой био,где Яи К имеют вышеуказанные значения восстанавливают алюмогидрилом лития в среде эфира при температуре кипения последнего с последующим выделением целевого продукта известным способом.П р и м е р 1. В суспензию пз 1,1 г двойного пидрида алюминия и лития и 180 с,яз безводного эфира приоавляют в течение 2 нин цеболь 1 пими порциями 2,2 г 5-метил-формэмид,11-дигидро (Ь, ) дибецзазепина. После этого приготовлешую реакционную смесь кипятят 5 час с использованием обратного холодильника. По окончании этой операции суспензцю охлаждают до температуры 5 С, Далее гидролпзуктт 20 яик последовательным введением 1,3 с,я дистиллированной волы, 0,95 с,п 5 н. водного раствора едкого патра и дополнительным введением 4,3 слР дистиллированной воды. После перемешпвация в течение 1 час при комнатной температуре образуется осадок, который отделяют и Предлагаемый способ полу х дибецзазепипа общей фо ния произзод 1 улы1 1-СН,К 1 где К 1 ипредставлязаключ аетсформулы- одинаковые или различныеводород или алкилв том, что соединение общ5 10 1520 25 30 35 40 45 50 55 60 65 отжимают. После этого указанный осадок трп ,раза промывают кипящим хлористым метилецом, общее количество которого составляет 120 с,я, Из полученного фильтрата отгоняют растворитель, а остаток растворяют в 250 сл" эфира. Приготовленный таким образом эфирный раствор три раза экстрагируют водным раствором метансульфокислоты (2 п.), общее количество которого 150 с,я, Собранные вместе кислотные вытяжки подщелачивают путем введения при охлажденни 40 сл 1 з,водного раствора (10 н.) едкого патра, После высаливация полученное масло экстрагируют три раза эфиром, общее количество которого 300 слР, Затем собранные вместе эфирные вытяжки дважды промывают,днстиллированной водой, общее количество, которой 200 сяз, после чего уломянутые вытяжки сушат безводным сульфатом натрия, Далее отгоняют растворитель п к растворенному в 10 слР изопропанола остатку (2 г) добавляют 2 смз раствора безводной хлористоводородной кислоты в безводном эфире (содержит 4 моль указанной кислоты на 1 л раствора), После выдержки в течение 1 час при охлаждении (температура 3 С) выпадают кристаллы, которые затем отжимаются, промываются охлажденной смесью 4 слз изопропанола и 3 слР безводного эфира и сушатся при пониженном давлении (11 ял рт. ст.), По окончании процесса получают 1,9 г хлоргидрата 5-метил-метпламин,1-дигпдро (Ь, ) дибензазепина, температура плавления которого 238 в 2 С.Используемый в,качестве исходного соединения 5 - метил- формамид,11-дигидро (Ь, Д дибензазепин может быть приготовлен в соответствии с нижеследующим способом.При получении 2 г 5-метил-,10.формамид,11-дигидро (Ь,дибензазепина в качестве исходных соединений используют 2,25 г 5-метил-амин,11-дитидро (Ь, О,дибензазепина и 14,8 г этилового эфира муравьиной кислоты, смесь которых 2 час нагревают в автоклаве при 80 С. В результате получают вышеуказанцый продукт, температура плавления которого 142 С.П р и м е р 2. В ходе проведения описываемого процесса в суспензию, приготовленную с использованием 6,35 г двойного гидрида алюминия и лития и 700 сл безводного эфира, вводят 14,9 г 5-метил-ацетиламиц,11-дигидро (Ь, дибензазепина в течение 2 мин. Реакционную смесь нагревают 5 час с использованием обратного холодильника. По окончании операции полученная суспензия охлаждается до 5 С, после чего проводят реакцию гидролиза добавлением вначале 7,3 см дистиллированной воды, затем 5,45 смз 5 и, водного раствора едкого патра и, наконец, введением 25 с.ц дистиллированной воды. После перемешивания в течение 1 час прп температуре 20 С выпавший осадок отделяют, отжимают и промывают двумя порциями хлористого метилена, пагретого,до температуры кипения, общее количество которого 100 сл. Полученный фильтрат экстрагируют тремя порциями 2 н. водного раствора метансульфо кислоты, общее количество которой составляет 90 смз. Собранные вместе воднокислотные вытяжки промывают 40 с,м эфира, после чего их подщелачивают введением 18 см 10 н. водного раствора едкого патра. Высоленное таким образом масло экстрагируют двумя порциями эфира, общее количество которого 100 см. Полученные и собранные вместе эфирные вытяжки вначале промывают тремя порциями дистиллированной воды, общее количество которой 120 см, после чето сушат безводным карбонатом калия. Затем указанные вытяжки освобождают отгонкой от растворителя. Полученный остаток (12,4 г) подвергают очистке:путем кристаллизации в этацолфумарате (14 г), т. пл. в пределах 135 - 138 С,и вновь обрабатывают основанием. Очищенный продукт (7,9 г) растворяют в 30 с.я безводного эфира. Далее притотовленный таким образом раствор обрабатывают при температуре 3 С с помощью 16,1 сл 1,94 н. раствора метансульфокислоты,в этиловом спирте. После охлаждения до 3 С и выдержке при указанной температуре в течение 2 час выпадавшие в ходе проведения операции кри,сталлы отделяют, отжимают,и промывают двумя порциями безводного эфира, общее количество которого составляет 20 см. По завершении описацпой операции кристаллы подвергают сушке при пониженном давлении (20 л,я рт. ст). В результате получают 10,2 г мета цсульфоната 5-метил-этиламин,11- дигидро (Ь, Д дибензазепина, температура плавления которого 196 С.Применяемый в качестве исходного соединения 5-метил-ацетиламин,11-дигидро (Ь, 1) дибензазепин может быть приготовлен в ходе проведения процесса следующим образомм.Притотовляют 41,4 г 5-,метил-ацетцламин,11-дигидро (Ь, ) дибензазепина (т. пл. 187 С) взаимодействием уксусного ангидрида с 36 г 5-метил-амин,11-,дигидро (Ь, дибецзазепина, причем реакцию прово 1 ят в среде пиридина.П р и и е р 3. В ходе проведения описываемого эксперимента к суспензии, приуготовленной с использованием 3,4 г двойного гидрида лития и алюминия и 160 сл безводного эфира, в течение 7 мин при температуре 20 С добавляют раствор 8,9 г 5-метил- (М-ацетил-Х-этиламин) -10,11-дигидро (Ь, Д дибепзазепина в 40 слР безводного эфира. По окончании,реакциощую смесь нагревают 5 час с применением обратного холодильника, после чего охлаждают до температуры 5 С и проводят реакцию гидролцза добавлением вначале 3,9 слР дистиллированной воды, затем 2,9 сд водного раствора едкого патра (5 н.) и, нако,нец, дополнительным введением 13,2 смз дистиллированной воды. По окончании перемешивания, которое производят 1 час при комнатной тем(пературе, выпавший осадок отделяют,отжимают и промывают двумя порциями нагретого до температуры кипения хлористогометилена, общее количество которого 70 с,из.Из полученного таким образом фильтрата испарением удаляют растворитель, причем отгоняют растворитель при пониженном давлении(20 им рт. ст.). Полученный остаточек (8,5 г)растворяют в 30 смз эфира, Приготовленныйраствор в эфире подвергают экстрагированиюдвумя порциями 2 н. охлажденного водного 10раствора метансульфокислоты, общее количество которой 70 слР. Полученные воднокислотцые вытяжки, собранные вместе, подщелачцвают путем введения при температуре 3 С18 с,и 10 н. водного раствора едкого натра. 15Полученное после высаливания масло далееэкстратируют тремя порциями эфира, общийрасход которого 130 с,яз, затем собранные вместе вытяжки промывают, двумя порциями дистиллированной воды, общий расход которойсоставляет 200 см. По завершении операциипромывки вытяжки сушат безводным сульфатом магния с последующим удалением путемиспарения растворителя. Полученный остаток(8,1 г) растворяют в 20 сл нагретого до температуры кипения петролейцого эфира. Послеохлаждения до температуры - 20 С выпавшиекристаллы отделяют, отжимают и промывают10 с.из охлажденного до температуры - 20 Спетролейного эфира. По завершении выше- ЗОуказанной операции кристаллы сушат при пониженном давлении (20 ял рт, ст.). В результате получают 6,7 г 5-метил-дцэтиламин 10,11-дигидро (Ь, 1) дибецзазепина, температура плавления которого 70 С. З 5Применяемый в качестве исходного соединения 5-метил- (Х-ацетил-Х-этил амин) -10,11 дигидро (Ь, 1) дибензазепиц может быть приготовлен следующим образом,Приготовляют 8,9 г 5-метил- (Х-ацетил ОМ-этиламиц) -10,11-дигидро (Ь, ),дибецзазепина (маслообразный неочищенный продукт) входе проведения процесса взаимодействия ук.сусного ангидрида с 8,4 г 5-метил-этиламцц 10,11-дигидро (Ь, 1) дибецзазепица. Процесс 45проводят в среде пиридина.П р и м е р 4. В ходе проведения описываемого эксперимента к суспсцзиц, приготовленной с использованием 4,1 г двойного гидрпда лития и алюминия и 200 сиз безводногоэфира, в течение 10,нин прц 20 С добавляютраствор 10 г 5-,метил- (Х-формил - Х - этцламин) -10,11-дигидро (Ь, дибензазепина в200 см безводного эфира. По окончании реакционную смесь нагревают 4 час с применением55обратного холодильника. После чего охлаждают до 5 С и проводят реакцию гцдролиза добавлением вначале 4,8 ся дистиллированнойводы, затем 3,5 с.и 5 н, водного раство 60ра едкого натра и, наконец, дополнцтельным введением 15,8 с,я дистиллированнойводы, По завершении перемешивания, которое производят 15 яин прп температуре 5 С,выпавший осадок отделяют, отжимают и промывают двумя порциями нагретого до температуры кипения хлористого метнлена, общее количество которого 200 с,ц". Полученный фильтрат экстрагируют вначале двумя порццямц 2 и, водного раствора метансульфокислоты, общее количество которой составляет 200 с,из, затем тремя порциями дистиллированной, воды, общее количество которой 150 слР, После этого полученные воднокислотные вытяжки собирают вместе и подвергают подщелачиванию путем введения 70 с,и 5 и. водного раствора едкого патра. Полученное после высаливания масло экстрагируют 100 с,я эфира, Щелочная водная фаза вновь насыщается хлористым натрием, и производится вторичное экстрагировацце двумя порциями эфира, общее количество которого составляет 200 с,. Полученные таким образом ц соорапные вместе эфирные вытяжки сушат карбоцатом калия. Затем путем испарения отгоняют растворитель. Получают остаток (8,0 г), который растворяют в 4 сл нагретого до кипения этилацетата. Далее приготовленный раствор обрабатывают кипящим раствором 3,5 г малеиновой кислоты в 25 с.я этилацетата. Реакционную смесь охлаждают до 30 С и выдерживают прп этой температуре 2 час. Выпавшие кристаллы отделяют, отжимают и промывают двумя порциями уксусцоэтилового эфира (этилацетата), общее количество которого составляет 10 с.яз, Далее указанные кристаллы вторично промывают двумя порциями безводного эфира, оощее количество которого 20 с.я, после чего сушат прц пониженном давлении (20 пас рт, гт.). В результате получают 10,5 г малеата 5-метцл-метилэтиламин,11-дигцдро (Ь, 1) дцбецзазепина, температура плавления которого 135 С.Применяемый в качестве исходного соединения 5-метил- (М - формил-Х - этпламнц)- 10,11-дигидро (Ь,дибензазепиц может быть приготовлен в ходе проведения процесса следующим образом.Приготовляют 1 О г 5-метил-(Х-формцл- Х-этиламиц) -10,11-дигидро (Ь, 1) дцоецзазеппна (маслообразный неочищенный продукт) в результате взаимодействия избыточного количества формилуксусного ангидрида с 9,1 г 5-метил- этиламиц,11- дцгидро (Ь, 1) дцбецзазепина, причем процесс ведут прп комнатной температуре.Предмет изобретения1, Способ,получения производных дибецзазепица оощей формулыСН 21211Корректор О. Тюрина Редактор О. Филиппова Заказ 209/9 Тираж 523 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Тпп. Харьк, фил. пред. Патент Где К и К 2 - олигсковые иг 1 и раз 1 ич;ые и представляют водород или алкил, от.ичаюиийся тем, что соединение общей формулысн,гле К, и К 2 одинаковые нли различные и представляют водород или алкил, подвергают восстановлению кодплекснымг гилридами металлов с последующим выделением целевого гро Лукта известным способом. 2, Спосоо по и. 1, отлинаюиийся тем, что восстановлеие ведут алюмогилрилом лития в среде эфира.

Смотреть

Заявка

91646

Иностранна фнрмаг Рона Пуленк А. О. Фра

Иностранцы Жан Клемен Луи Фуше, Клод орж АлександрГереми Франци

МПК / Метки

МПК: C07D 223/22

Метки: 406354

Опубликовано: 01.01.1973

Код ссылки

<a href="https://patents.su/4-406354-406354.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентов СССР">406354</a>

Похожие патенты